伴隨診斷領域的創新技術合作

　　過去十年，各個醫藥領域都轉向個體化治療，個體化治療主要通過生物標記物和配套的伴隨診斷（CDx）來劃分病人群體。生物制藥企業與成熟的體外診斷（IVD）公司合作開發伴隨診斷測試，這一模式已被證明普遍有效。然而，個體化治療的諸多驅動因素給伴隨診斷行業帶來了快速變革，促使生物制藥企業全面評估新的伴隨診斷技術，并縝密規劃新技術的合作。

　　伴隨診斷領域現有合作：基于有效成果

　　目前，個體化治療大多被應用于腫瘤領域（見圖1）。在伴隨診斷基礎上進行的腫瘤治療基本都采用"一藥一測"的模式，以此選擇合適的治療藥物。

　　不僅如此，大多數生物制藥企業都有一套成熟計劃推進個性化治療。

　　不過由于這些企業普遍缺少診斷試劑開發和商業化的專家，他們通常會選擇與體外診斷公司合作。毫無意外，在和已上市藥品相關的合作中，大部分都有國際性腫瘤診斷企業的身影，如雅培分子診斷部門（Abbott Molecular）、丹麥癌癥診斷公司丹科/安捷倫（Dako/Agilent）、德國凱杰（Qiagen）和羅氏診斷（Roche）。他們提供聚合酶鏈式反應（PCR）、免疫組織化學（IHC）以及熒光原位雜交技術（FISH）等體外診斷測試。

　　對于藥物-伴隨診斷測試的合作研發，藥企的主要目標是降低研發和商業風險。因此，他們青睞的合作伙伴有如下幾類：

　　·診斷企業，有伴隨診斷研發經驗，有能力按時完成項目，協調開發過程，順利處理法規相關的事務

　　· 有成熟技術并已被廣泛應用，從而降低法規和商業風險

　　·資本雄厚的大型企業，有能力提供全球商業化所需的資金，財務狀況穩定

　　在過去，這種模式尚可滿足生物制藥企業需求。然而隨著個體化治療技術的飛速發展，對伴隨診斷測試及技術平臺的需求也必將隨之改變。

　　各大趨勢催生創新伴隨診斷技術

　　腫瘤領域內外的許多因素正在重塑個體化醫療的合作格局：

　　·個體化醫療進入更多腫瘤外的疾病領域

　　我們最近對行業領先藥企的后期臨床試驗評估顯示，在所有治療領域中，超過27%的試驗入組病人使用了生物標記物，并/或將療效和安全性作為試驗終點。值得注意的是，除了腫瘤，傳染病、自身免疫、中樞神經系統等其他疾病領域也在臨床研發中計劃更多使用生物標記物（見圖2）。

　　隨著個體化用藥逐步擴大至非腫瘤領域，市場需要新的診斷技術來分析不同的樣本以及非基因序列的生物標記物。

　　·腫瘤領域競爭日益激烈

　　靶向治療和生物標記物被越來越多地應用于腫瘤治療中，藥企爭著招募臨床試驗病人，分析活檢樣本，并選擇相應的治療藥物。

　　但是，患者招募的難度也越來越大。藥企不斷為類似的病人群體開發藥物，如賽可瑞（Xalkori）、特羅凱（Tarceva）、阿法替尼（Gilotrif）都用來治療非小細胞肺癌（NSCLC）。另外，患者樣本數量不足也導致某些生物標記物的應用太低，如間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變在非小細胞肺癌患者中僅占約5%。高度多重測序技術有望能更快速地鑒定患者，讓他們盡快參與特定的生物標記物試驗。這樣的技術對協同性臨床試驗的作用將更加顯著，如根據肺癌主要協議（Lung Master Protocol），美國每年將對近千名晚期肺腺癌患者進行測序，獲得肺癌的多種基因突變。

　　樣本獲取問題在非小細胞肺癌研究中已經凸顯。通過細針穿刺術吸取多重生物標記物進行分析對病理醫生來說有一定難度。為解決這一問題，生物制藥企業正利用多重測序技術分析同一樣本中的多種生物標記物，如高通量測序技術（NGS）。液體活檢技術也在研發中，用來分析血液中的循環腫瘤細胞（CTC）或腫瘤DNA（ctDNA）中的生物標記物。

　　藥企還在大范圍地尋找改善伴隨診斷預測能力的方法，包括多重生物標記物的表達水平（如KRAS基因和NRAS基因），額外基因突變的預測能力（如乳腺癌除了檢測BRCA遺傳基因突變，也要觀察體細胞突變的情況）。

　　·監控腫瘤治療效果或復發

　　利用個體化治療方案監控腫瘤復發或治療應答，腫瘤醫生便可以盡早調整或更快推進治療，從而最優化治療效果，縮短治療時間。更好的情況是，循環腫瘤細胞和循環腫瘤DNA液體活檢術使得更微創、更低費用的監控成為可能。

　　·從細微之處入手探索癌癥生物學，找尋新的生物標記物

　　生物制藥企業持續投入重金開發新的生物標記物，并在快速發展的領域中（如腫瘤免疫治療）探索新的生物標記物。他們正在研究分析細胞或單細胞小型亞群、小倍數變化（如DNA拷貝數變化、基因表達）、多組學生物標記物、更貼近生物機理的標記物（如用RNA替代DNA來檢測）以及核酸或蛋白質修飾。這些新興的生物標記物/基因譜需要仰賴新的檢測技術。

　　很多創新型企業正在開發新的工具來滿足這些技術需求，他們有望在將來成為藥企的合作伙伴（見表1）。

　　創新診斷技術合作涉足伴隨診斷領域

　　藥企正努力將創新診斷技術運用于關鍵性臨床試驗，基于這些技術的伴隨診斷測試也很可能隨之被商業化。

　　2011年至2014年的合作案例都驗證了這一轉變。我們的分析指出有95個合作涉及創新診斷技術。不過令人驚訝的是，半數以上的創新技術合作與發現新的生物標記物無關，而著重于伴隨診斷測試的開發和商業化（見圖3和表2）。

　　評估創新伴隨診斷技術帶來的好處和風險

　　以伴隨診斷為目的新技術引入往往具有一定的復雜性和風險性，需要通過戰略規劃進行全面評估。這種風險往往因為企業自身在檢測研發和商業化領域資源和經驗的不足而陡然增加，例如：

　　·資源有限

　　 -缺乏資金支持

　　 -地域范圍限制

　　·伴隨診斷測試開發難度大

　　-不熟悉生物醫藥開發進度

　　-公司內部缺少法規專業知識或經驗，要獲得伴隨診斷產品上市批準難度頗高

　　-新技術缺少明確的審批先例

　　·伴隨診斷商業化進程復雜

　　-新技術應用范圍的局限

　　-缺少醫保專業知識

　　-銷售人員數量有限

　　過去幾年里，L.E.K.（艾意凱）咨詢與數家生物制藥企業展開合作，梳理藥品開發中研發和商業化的需求，規劃項目執行的正確路徑，并為創新伴隨診斷技術制定風險規避策略。

　　新興的個體化治療方案正越來越多地被采用，我們相信這些新技術所發揮的作用會愈發重要。我們鼓勵生物制藥企業全面評估這些新技術，并對技術的選則進行詳細的規劃。