依據ICHQ3C與2025年版《中國藥典》的化學藥物殘留溶劑風險評估及控制

　　近日，國家藥監局藥品審評中心網站更新了化學仿制藥共性問題并給出解答。

　　根據ICH Q3C指導原則及2025年版《中國藥典》，如何進行化學藥物中殘留溶劑的風險評估和控制？

　　一、原料藥中殘留溶劑的風險評估和控制

　　（一）1類溶劑

　　原料藥生產中不應使用該類溶劑。僅在某些特殊情況下，如為生產有顯著治療優勢的藥物而無法找到替代溶劑時，需經合理評估并提供充分的依據后方可使用。 生產工藝所涉及的1類溶劑無論是何種來源均應進行研究并控制。其中，用作合成物料或反應溶劑的1類溶劑，及副反應生成的1類溶劑應根據其在生產工藝的相關步驟，在合適的起始原料、中間體或原料藥成品質量標準中進行控制，若在原料藥生產工藝最后一步（最后一道涉及溶劑的工藝步驟，不區分其所屬單元操作類型，如化學反應步驟或純化步驟，下同）中使用或生成，應定入原料藥注冊標準。 來源于其他溶劑的1類溶劑，若在來源溶劑內控標準中已進行控制且其限度不高于ICH Q3C規定的濃度限度，或雖內控限度較高但在相關起始原料、中間體或原料藥成品中經驗證的方法檢測其殘留量未超過ICH Q3C規定濃度限度的30%時，可不定入質量標準，對后一種情形應提供連續6個中試規模批次或連續3個商業化規模批次的檢測結果作為支持性依據。其他情況下，應對來源溶劑可能引入的1類溶劑進行合理控制。 1類溶劑的控制限度應與ICH Q3C中規定的濃度限度保持一致，且在相關制劑的實際日給藥量（為原料藥和輔料總用量，下同）大于10g的情況下，需根據實際給藥量計算后進一步收嚴。

　　（二）2類溶劑

　　應對生產工藝中所涉及的全部2類溶劑進行研究，為制定合理可行的控制策略提供支持。 通常應根據2類溶劑在生產工藝中的相關步驟，在合適的起始原料、中間體或原料藥成品質量標準中進行控制。在原料藥生產工藝最后一步中使用或副反應生成的2類溶劑，應定入注冊標準。在原料藥生產工藝最后一步之前使用或生成的2類溶劑，若已在相應起始原料、中間體或原料藥成品中經驗證的方法證明該溶劑的殘留量不高于ICH Q3C方法一規定濃度限度的10%，可不定入質量標準控制，應提供連續6個中試規模批次或連續3個商業化規模批次的檢測結果作為支持性依據。其他情況下，應對可能殘留的2類溶劑進行合理控制。 2類溶劑的控制限度可參照ICH Q3C采用以下兩種方法制定。方法一：按照制劑的日給藥量為10g，通過每日允許暴露量（PDE）和日給藥量計算限度，但如相關制劑的實際最大日給藥量超過10g，則應按照方法二根據實際給藥量計算后進一步收嚴。方法二：若相關制劑的實際最大日給藥量不超過10g，可根據制劑實際給藥量計算限度，但只有在證明已盡力降低溶劑殘留量至實際可達到的最低水平的前提下，方可采用該方法。一般情況下，建議在原料藥中采用方法一確定2類溶劑的限度。

　　（三）3類溶劑

　　應結合3類溶劑的引入步驟評估和制定相應的控制策略。原料藥生產工藝最后一步使用或副反應生成的3類溶劑，應定入注冊標準。由工藝路線上游步驟引入的3類溶劑，可參考2類溶劑的要求結合風險評估采用適當放寬的控制策略。 考慮原料藥生產工藝中僅使用3類溶劑的情況較少，建議采用專屬性的方法（如，氣相色譜法等）進行研究。僅有3類溶劑存在（即原料藥生產工藝最后一步僅涉及3類溶劑，同時之前步驟中使用或產生的其他類溶劑可證明被穩健地去除），且分析方法經合理驗證時，方可使用非專屬性的方法（如，干燥失重）進行研究和控制。 3類溶劑建議的控制限度為0.5%，如設定更高的限度，應提供充分的理由。若預期制劑的最大日給藥量超過10g，或溶劑較高殘留水平可能影響產品的關鍵質量屬性或穩定性時，則建議根據相關情況相應收嚴限度。

　　（四）沒有足夠毒理學數據的溶劑

　　這類溶劑尚無確定的PDE值，考慮一般毒理學文獻實驗設計及結果的適用性難以評估，因此不建議申請人引用文獻數據自行計算PDE值。該類溶劑控制策略及限度的擬定建議參考ICH Q3A或Q3B中所述的雜質控制原則，對于含警示結構的溶劑還應當符合ICH M7的相關原則。

　　（五）上市后變更研究

　　若變更對殘留溶劑的控制存在影響，除獲批時已定入質量標準中的溶劑外，對于新增溶劑或變更前已研究但未定入標準控制的溶劑，申請人也需結合變更實際增加相應控制或重新評估控制策略的合理性。

　　二、制劑中殘留溶劑的風險評估和控制

　　對于原輔料引入的有機溶劑，在原輔料中的殘留溶劑控制策略已符合ICH Q3C及本共性問題規定的前提下，無需考慮在制劑中進一步控制，反之則應對制劑進行檢測，以確定制劑工藝能否將有關溶劑的殘留降至可接受水平，并根據檢測結果進一步確定控制策略。 若制劑生產工藝中使用了有機溶劑，應在CTD申報資料的3.2.P.2部分詳細說明使用溶劑的原因和溶劑種類的確定依據，但不應使用1類溶劑。制劑生產工藝中使用的有機溶劑均應定入制劑注冊標準。當僅使用3類溶劑時，如果分析方法得到合理驗證，可使用非專屬性的方法（如，干燥失重）進行研究和控制，并接受其控制限度為0.5%。如果3類溶劑的殘留量無法降低到0.5%以下，或在生產工藝中同時使用了2類溶劑，則應采用專屬性的分析方法（如，氣相色譜法）。各殘留溶劑的控制限度應當符合ICH Q3C的規定，若制劑的最大日給藥量超過10g，也應根據實際給藥量計算后收嚴限度，其他限度制定原則可參考本共性問題的原料藥部分執行，并應遵循ICH Q3C的基本原則。 本共性問題所涉及的殘留溶劑風險評估和控制的技術要求，如ICH Q3C后續新增或修訂相關內容，應以指導原則更新的內容為準。