促進細胞毒性T細胞識別并破壞癌細胞

　　通過利用機體自身的免疫細胞來開發的特定抗癌療法如今已經發生了革命性的變化，諸如此類免疫療法能夠讓惡性階段血液癌癥或實體瘤患者產生持久的抗癌反應，但并不是每個人都會產生反應，對于很多種癌癥而言，腫瘤中細胞毒性T細胞（殺滅癌細胞的免疫細胞）的存在往往與個體的抗癌反應和生存直接相關，但卻并不能預測患者機體的抗癌反應。目前研究人員并不清楚某些患者體內發生T細胞腫瘤浸潤的原因是什么，近日，研究者Jansen等人就在Nature雜志上刊文揭示了腫瘤浸潤性T細胞的未知來源。

　　由于腫瘤細胞會不斷增殖，因此腫瘤靶向性T細胞則必須擁有類似的能力來不斷生長和分裂，直到最后剩下的腫瘤細胞被消滅，在接受免疫療法的患者中，抗腫瘤T細胞的壽命越長，患者的治療效果就越好，因此，對于有效的免疫療法而言，了解影響T細胞持續生長和腫瘤浸潤機制的因素就至關重要了，一些關于這些因子存在的線索已經存在，比如染色體末端端粒結構的存在及T細胞中CD27蛋白的高水平表達。

圖片來源：Jansen et al, Nature 576， 465–470 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1836-5

　　除了這些因素外，另一個線索來自于稱之為記憶T細胞的干細胞樣T細胞亞群，這類細胞能夠提供長效的免疫反應，并表達高水平的TCF7蛋白，這種蛋白對于維持T細胞的干細胞樣狀態至關重要，因為其能表達CD8蛋白（因此這類細胞就稱之為CD8 T細胞）；諸如干細胞樣的細胞能夠自我更新并產生多種不同類型的T細胞，其中就包括細胞毒性CD8 T細胞，此前研究人員在癌癥患者機體中發現了干細胞樣T細胞的存在，然而，他們并不清楚這些細胞的解剖學位置，研究者Jansen等人如今發現，人類腎臟腫瘤中就包含干細胞樣T細胞，其位于腫瘤的特殊生境中。

　　研究人員揭示了腫瘤浸潤性細胞毒性CD8 T細胞水平變化的機制，他們對接受腫瘤移除術患者機體的腎臟腫瘤樣本進行了分析，結果發現，不同樣本之間T細胞浸潤性的水平會出現巨大差異。在樣本中CD8 T細胞占比不到2.2%的癌癥患者中，研究者發現，患者機體的癌癥會繼續不斷生長，這就表明，外科手術和患者自身抵御殘留癌細胞的免疫反應或許并不足以抑制疾病的進展，相比之下，當高于2.2%的浸潤率閾值時，術后患者機體的癌癥生長速度就會慢4倍。

　　隨后研究者Jansen等人使用了流式細胞技術的方法分析了患者腫瘤樣本中T細胞的類型和組成，結果鑒別出了兩組不同的T細胞類型，其中一組包括細胞毒性CD8 T細胞，其能夠表達高水平的抗癌分子以及免疫檢查點分子；檢查點分子的表達能夠驅動細胞毒性T細胞進入到一種稱之為“耗竭”的功能失常狀態，當將癌細胞延長時間暴露于T細胞中后，腫瘤微環境中就會出現T細胞的耗竭現象；另外一組T細胞類型則包括干細胞樣T細胞，其能夠產生細胞毒性CD8 T細胞來幫助促進機體有效的抗腫瘤免疫反應，如今研究者發現，干細胞樣T細胞僅會以較低的水平存在于攜帶較低水平T細胞浸潤的腫瘤中，而高水平T細胞浸潤的腫瘤則含有高水平的干細胞樣T細胞。

　　為了獲得更為深入的結果，研究人員分析了細胞中基因表達的特性以及表觀遺傳學修飾的狀況，他們發現，相比耗竭的細胞毒性CD8 T細胞而言，干細胞樣T細胞能夠表達稱之為趨化因子（chemokines）的獨特免疫信號分子，其與患者更好的存活率及高水平的關鍵共刺激分子（其對于T細胞分化為細胞毒性T細胞非常必要）直接相關。此前對T細胞的分析揭示了一種表觀遺傳修飾的進行性模式，從而使得干細胞樣T細胞產生細胞毒性CD8 T細胞，并最終發生耗盡。

　　腫瘤中T細胞的表觀遺傳修飾特性可能會被腫瘤微環境中的因素影響，其會影響T細胞發揮干細胞發揮作用的能力；比如，腫瘤中鉀離子的濃度會調節表觀遺傳修飾，進而影響處于干細胞樣狀態的T細胞是否會產生細胞毒性CD8 T細胞，目前研究人員并不清楚腫瘤微環境對癌癥靶向性T細胞產生的效應，后期研究人員將會對此進行深入研究。

　　研究者指出，干細胞樣T細胞中趨化因子和趨化因子結合受體的表達會高于正常水平，這與淋巴管微環境中的細胞相似，淋巴管是一種特殊結構，免疫細胞能夠在其中移動并支持T細胞的激活和存活；干細胞樣T細胞位于淋巴管附近腫瘤的特殊生境中，其會局限于抗原呈遞細胞的致密區域，而該區域會驅動T細胞靶向作用腫瘤組織，如今研究人員揭示了腫瘤中處于功能性狀態的干細胞樣T細胞如何產生細胞毒性T細胞。

　　研究者觀察到，干細胞樣T細胞生境中蛋白標志物的存在于本研究中參與者較長的無進展生存期直接相關，相比之下，評估腫瘤中免疫反應的其它常見方法（比如免疫檢查點蛋白PD-L1的表達）或許并不能揭示與癌癥患者無進展生存期之間的關聯。此前研究中，研究者發現，當形成最終會發生耗竭的細胞毒性CD8 T細胞時，干細胞樣T細胞會表達高水平的免疫檢查點分子，在一個實例中，阻斷免疫檢查點蛋白PD-1的方法或會引起干細胞樣T細胞的爆發式增殖，而這類細胞會表達TCF7蛋白，同樣地，在黑色素瘤中，表達TCF7且攜帶CD8 T細胞的患者如果接受阻斷免疫檢查點蛋白的免疫療法后，其就會獲得更好的臨床預后，相關研究結果表明，如果患者的腫瘤中包含干細胞樣T細胞時，阻斷免疫檢查點分子的療法或會讓接受手術移除腫瘤的患者獲益。

　　如今，研究者Jansen及其同事揭示了干細胞生境產生和維持的分子機制，以及腫瘤是否會對自身發揮作用從而逃避免疫系統的破壞作用；研究者發現了腫瘤特殊生境中存在的干細胞樣T細胞，同時表明，這種細胞的臨床利用或會增加腫瘤中免疫細胞的浸潤，還能通過免疫療法來增強耗盡T細胞的水平，這就會釋放T細胞的反應來幫助成功抗癌。