全外顯子組測序接近成為“新家族史”

　　貝勒醫學院分子和人類遺傳學兒科學系、人類基因組測序中心和德克薩斯大學健康科學中心的研究人員曾經報道稱，在3386名接受全外顯子組檢測的患者當中，有大約四分之一的患者被診斷為一種已知的遺傳疾病。

　　最近在《Journal of the American Medical Association》（JAMA）發表的一項報道中，由貝勒醫學院全基因組實驗室主任Yaping Yang和醫學遺傳實驗室高級主管、分子和人類遺傳學教授Christine Eng帶領的科學小組，在25%的大病例組中發現了一種分子診斷（一種基因突變或疾病相關變異），在這個更大的病例組中，確認了他們一年前在《新英格蘭醫學雜志》（New England Journal of Medicine）發表的250例初步報告的診斷率。

　　Eng也將把目前的結果提交到2014年10月21日圣地亞哥舉行的美國人類遺傳學協會年會。

　　本文共同作者、貝勒醫學院分子和人類遺傳學、兒科學教授James R. Lupski博士指出：“我認為，這份報告的結果，總體上將永遠改變未來的兒科學和醫學實踐。將基因組學提升到醫生要做的事情名單中之前，只是一個時間問題。這將是新的‘家族史’，讓你獲得從自每名患者繼承的重要變異和引起疾病易感性的新突變。”

　　事實上，大部分的診斷是在繼承一個新突變（卵子或精子中）的患者當中得到的，這個新突變以前沒有在其父母中見過。

　　本文共同作者、貝勒醫學院人類基因組測序中心主任Richard Gibbs博士指出：“新基因組方法在臨床上的常規應用，不但有益于患者，也會改變我們思考研究的方式。”

　　Eng報道了2000例患者的詳細分析，他指出：“診斷率適用全體未確診的3386名患者，他們在2012年6月和2014年8月期間接受了全外顯子組測序。”

　　該程序包括，利用新的測序技術（被稱為新一代測序）測定患者的DNA，并將其結果與正常參考進行對比。然后，任何的疾病相關突變也與患者的DNA進行比較，以確定是否患兒從父母遺傳了該突變，以更好地了解疾病的原因。在這項研究中，全外顯子組測序也確定了醫生可以臨床干預以緩解或消除負面癥狀的方法，使家庭獲得關于可能病程的更多信息。

　　JAMA論文第一作者Yang說，除了在更大患者組中證明了25%的診斷率之外，這項最新研究還表明，罕見遺傳事件可大規模地引發疾病易感性。

　　疾病的主要原因包括，患者中的新生事件——指首先發生在基因當中的一個單一變化（稱為孟德爾突變）、單親二體（患者繼承了來自同一親本的一個突變的兩個拷貝）、嵌合體和拷貝數。

　　德克薩斯兒童醫院臨床兒科遺傳學家Lupski指出：“臨床外顯子組測序可以協助診斷各種難以診斷的疾病。”本研究中的許多患者來自于德克薩斯兒童醫院獲美國的其他醫療中心。

　　Lupski說：“罕見變異和孟德爾疾病是疾病人群的重要因素。這與群體遺傳學家的思維形成了鮮明的對比，他們通過全基因組關聯研究，調查常見突變事如何引發疾病易感性的。我們發現，‘罕見變異’聚集實際上可大規模地引發疾病易感性。個體疾病可能是罕見的，但是有成千上萬這樣的疾病，更多的是通過基因組確定。”

　　貝勒醫學院兒科學和分子人類遺傳學教授、貝勒醫學院癌癥遺傳學診所主任、德克薩斯兒童醫院癌癥中心成員Sharon Plon博士指出：“我預計，在未來幾年內，我們將了解全外顯子組測序在成人醫學和兒科領域以外的重要性。我們目前正在執行一項NIH支持的臨床試驗，在兒童癌癥患者中進行全外顯子組測序，以了解全外顯子組測序對這些患者的潛在有效性。”

　　在對2000名患者的詳細研究中，有504名患者接受了分子診斷，其中280名患者具有致病的單個基因突變（常染色體顯性），181名患者是常染色隱性（兩個突變基因），65名患者是伴X染色體（X染色體突變），另外1名患者被假定是線粒體遺傳。在5份病例中，患者從其同一親本遺傳了突變基因的兩個拷貝（單親二體）。在顯性突變中，有208個是新生突變，不是遺傳自父母，有32個是遺傳性的，還有40個是不確定的，因為其父母樣本不能用于實驗室分析。

　　在新生突變當中，有5個已證明的嵌合體，表明突變發生在受精后。嵌合體意指，患者有一個小的細胞群，具有與身體大多數細胞不同的遺傳模式。

　　研究人員在504份病例中發現了708個假定的致病變異等位基因，大多數變異是新的且以前沒有報道的。值得注意的是，近30%的診斷發生在研究人員過去3年中確定的疾病基因當中。在65份病例中，除了外顯子組測序以外，沒有可用的基因檢測來發現當時的突變基因。

　　23名患者（大約5%）在兩個不同的基因發生了突變，這可以解釋患者醫療狀況的各個方面。

　　Eng稱：“醫生通常試圖找到一種診斷，來解釋一名患者可能會有的所有問題。我們發現，在某些情況下，患者可能會有兩種不同疾病的一個混合表型。這種患者可能有兩種不同的罕見遺傳性疾病，來解釋他們的疾病是在使用全外顯子組測序之前的一個意外發現。”

　　在2000份病例中，研究人員偶然發現了臨床上可操作的結果，這些結果可為92名患者帶來早期的診斷、篩查或治療。

　　作者這樣寫道：“對于接受分子診斷的25%病例來說，這一信息結束了診斷行程，提供了更多的醫療管理信息，可允許我們更精確地測定生殖風險，但是在相對少的情況下，會為我們帶來逆轉病情的特定治療方法。”