病因仍未完全明了，曾有胚胎期膽管空化異常學說、病毒感染學說、膽總管遠端神經、肌肉發育不良學說等。上世紀60年代末Babbitt提出與胰膽管合流異常存在密切聯系，特別是70年代后日本學者古味信彥（KomiNobuhiko）創立胰膽管合流異常研究會，將有關研究推向深入后，胰膽管合流異常在先天性膽管擴張癥的發病過程中所起的作用越來越引起了大家的關注。目前，大多數學者認為這是一種先天性疾病。
1.膽道胚胎發育畸形
肝外膽管系統的形成多在胎兒第5至7周。此時膽道系統管內的上皮細胞增生，形成實性細胞索，后空泡形成并融合成膽道的管腔。如果某部分上皮細胞過度增殖，在空泡化再貫通時遠端狹窄而近端過度空泡化就可能形成膽管的擴張。也有學者提出胰膽管合流向十二指腸遠端開口異位是先天性膽管擴張癥的病理改變之一,提示此病變可能是胰膽管合流共同通道延長的病因。
2.膽總管末端梗阻
由于膽總管末端梗阻，膽汁排出不暢而導致膽總管的近端繼發性擴張。
3.膽總管遠端神經、肌肉發育不良
有學者發現先天性膽管擴張癥膽總管遠端管壁缺少神經節細胞，提示神經節細胞的缺少可能導致膽總管節律性運動降低、而遠端肌肉功能性或結構性發育不良可能引起膽總管的梗阻、膽汁排出障礙、近端膽道內壓力上升，最終引致不同程度的膽管擴張。我國學者進行的相關研究中也發現膽總管囊腫末端狹窄部位的肌層有明顯增厚、且神經節細胞異常。
4.遺傳性因素
盡管沒有證據證實本病有肯定的遺傳途徑鏈，但國際上及國內均有家系發病的報道。筆者進行過同患先天性膽管擴張癥的48歲父親與11歲女兒的手術。
5.胰膽管合流異常致病學說
1916年日本學者木積對一例先天性膽管擴張癥患者進行剖檢時，發現擴張的膽總管下端存在胰管與膽管過長的共同通道，而首次提出了胰膽管合流異常的概念。后來，60年代末與70年代初，美國Babbitt、日本古味信彥對胰膽管合流異常的病理改變及與本癥的關系進行了更為詳盡的研究，而提出胰膽管合流異常致病學說。作者也曾進行過胰膽管合流異常及膽總管遠端狹窄的幼犬動物模型實驗，成功制成膽管擴張的動物模型，提示胰膽管合流異常引致胰液向膽道內反流，而最終導致膽管擴張，這些研究都支持胰膽管合流異常的致病學說。
6.多種因素合并致病學說
近年來諸多學者的研究發現，臨床上最常存在的兩種先天性膽管擴張癥類型，囊腫型與梭狀型之間，其病理改變并不完全一致。因此認為其病因可能是由于多種因素引起的先天性發育畸形。