關注兒童期癌癥患者：癌癥治愈，僅僅是“長征”第一步

　　25年前，Sally Ekus三歲半，有一次她的父母無意中聽到她警告自己的玩具娃娃：“你要是不吃藥，你就會死。” Sally當時患上一種威脅生命的血液癌癥——急性淋巴細胞白血病，正處于藥物假期中（一種治療手段，暫時中斷投予藥物或暫時降低所投予藥物的劑量，在藥物假期結束時重新開始投用藥物）。為了減輕她“沒有在服藥”的想法，她的父母每天給她服用維生素，直到她恢復治療。

　　經過27個月后，Sally終于完成了治療。她長大了，參加了運動，上了大學，找到了工作。這簡直就是一個奇跡。但是幾年前，在與其他兒童時期患過癌癥的幸存者交流時，她開始懷疑，那些拯救她生命的藥物是不是也害了她。“在今天我不知道得到健康證書之后會發生什么，在我們小時候那會，是沒有多少關于接下來要做什么、治療可能帶來的長期影響是什么以及該準備什么的討論。”

　　多年來她一直被令人虛弱的胃痛和嚴重的食物過敏所困擾，這些過敏食物既包括面粉、牛奶等廣泛的營養類物質，也包括芥末等其他具體的物質。醫院檢查卻未發現任何問題。“我不知道這是不是與我的化療直接相關。”她說。

　　但對于其他兒童期癌癥幸存者，挽救生命的藥物與成年早期出現的問題這兩者之間的聯系變得越來越清晰。1984年，Allison Margolies在醫院慶祝了她的四歲生日，在那里，她進行了骨髓移植手術，她的小妹妹是骨髓捐獻者。這是治療她慢性粒細胞白血病的最后希望，當時這種疾病幾乎是不可治愈的。之前醫生對她的父母說，Allison的生命只剩一年。Allison的父母不愿意相信，他們帶她到波士頓Dana-Farber癌癥研究所，在該研究所，多名兒科腫瘤學家正在研發針對兒童的具有爭議性的聯合療法。Allison進去之后，即接受了四次化療外加全身放療。

　　這種治療殺死了她體內的癌細胞，也傷害了她的骨骼。在她10歲時，她不得不在臀部植入針狀物。這種治療阻礙了她的成長發育，并讓她在20歲時患上了脂肪肝（更常見于酗酒者），差不多同一時間，她的卵巢和子宮內也長出了良性腫瘤，醫生對她施行了子宮切除術。“拯救了我生命的藥物也讓我無法創造出新的生命。”她說。

　　遲發效應：兒童期癌癥患者長大后幾乎都要面臨的問題

　　現在美國大約有38萬兒童期癌癥幸存者，他們大多在40歲以下，也就是說，每大約600個年輕人中就有1個是兒童期癌癥幸存者。隨著時間增長，這些幸存者的數量也在增長——這也證明兒童癌癥治療發生了革命性的變化。在1970-1980年代，這些癌癥通常是致命的，當科學家開始使用新療法，將高劑量的化療和放療組合到一起用時，存活率上升了，從開始的66%上升到97%。但是，醫學界開始觀察到數量驚人的“遲發效應（指機體接觸化學物質后，中毒癥狀缺乏或雖有中毒癥狀但似已恢復，經過一定的時間間隔才表現出來的毒效應）”：多名幸存者身上表現出認知問題、不孕不育、心臟疾病、高血壓、肺部疾病、骨折、虛弱和繼發性腫瘤等。

　　因為Allison在很小的時候就發病，醫生對她的治療遵循著一個長期生存計劃方案來執行。她的腫瘤醫師Howard Weinstein從Dana-Farber調到MassGeneral兒童醫院，任該院兒科腫瘤科主任。她每年做一次乳腺X光和乳腺MRI檢查，兩次皮膚檢查。由于放療和化療會損害心臟和肺，所以她每年也要做心電圖、超聲心動圖和肺功能檢查（有時候為兩年一次）。到目前為止，這些檢查沒有發現新的問題。“但是我知道我必須繼續保持這樣。”

　　但是像Allison這樣健康狀況受到密切監視，實屬例外。“超過一半的兒童期癌癥幸存者并沒有長期生存計劃方案可遵循。” Weinstein說。這些出院的患者可能沒有意識到他們處于罹患嚴重疾病的風險中，他們的醫生也不知道應該為他們預定一些診斷篩查。

　　“一個導師告訴我，僅僅治療是不夠的。” Philadelphia兒童醫院兒童癌癥研究中心主管John M. Maris說，“我們有時候會忘記這一點，我們正在治療的年輕人可能會非常長壽。我們的責任是解決整個生命周期遇到的問題，而不僅僅是一時擺脫癌癥。小時候接受過相當劑量的毒性治療，長大后會是什么樣子？”越來越多的研究致力于回答這個問題。

　　Sally Ekus高興地與爸爸一起做飯，她認為她現在的胃腸道癥狀可能是她兒時白血病治療留下的后遺癥

　　在1994年，美國國家癌癥研究所開展了“兒童期癌癥幸存者研究”項目，對1970-1986年間接受過兒童癌癥治療的14000多名幸存者進行了健康分析。為便于比較，該研究還觀察了這些年輕患者的4000個兄弟姐妹。接著一項后續研究分析了1987-1999年間發現癌癥的14000名幸存者以及另外4000個兄弟姐妹——在這段時期，醫學上有了更先進的療法。

　　研究數據分析表明，四分之三的兒童期癌癥幸存者在接下來的30年內會有慢性健康問題，幾乎有一半的幸存者會有嚴重的、致殘或致命的問題。和他們的兄弟姐妹相比，兒童期癌癥幸存者患心臟病、充血性心力衰竭、不孕不育、各類癌癥和嚴重認知問題的幾率要高8倍。

　　這種遲發效應的可能性和嚴重程度與年輕患者曾接受化療和放療的多少直接相關。藥物累積的劑量越高，輻射的范圍越廣，將面臨的問題也就越多。一些廣泛使用的化療藥物，包括烷化劑和蒽環類藥物，特別容易引起遲發效應。

　　對兒童來說，影響大腦和脊柱的腫瘤非常難以治療，它們也很容易對小孩的未來產生影響。“我們有一些治愈腦瘤的方法，但我們不會用在5歲以下的孩子身上，因為它會對神經系統造成毀滅性的影響。” Weinstein說。“經過這樣的治療，一個孩子的IQ（智商）可能會從110降到60。”

　　與男孩相比，女孩會遭受更多的遲發效應，部分原因是由于乳腺癌的風險。“特別是對于處在青春期的女孩，胸部照射會讓她們在結束治療的數十年后乳腺癌風險升高。” Maris說。在40歲前，女性兒童期癌癥幸存者乳腺癌患病幾率為10%-20%，這與攜帶有BRCA基因突變的女性患癌風險類似。兒童期癌癥患者長大后被診斷為乳腺癌的平均年齡是35歲，而對普通人群來說，她們95%是在40歲后被診斷出來，并且其平均年齡為61歲。

　　遲發效應也更可能出現在那些患有特定類型癌癥的患者身上。霍奇金淋巴瘤和腎母細胞瘤幸存者經常會患胃腸道癌癥。有些癌癥需要對頸部進行輻射，如果是在青春期前，就容易使得頸部肌肉停止生長，從而造成顯著的畸形。另外，腦部和脊柱腫瘤引發的問題最為嚴重，例如認知障礙、復雜的內分泌問題、發育不良、癲癇、四肢無力、失明、聽力喪失等，這讓那些幸存者成年后獨立生活都成問題。

　　其他三種類型的癌癥也會給幸存者帶來特別高的風險：霍奇金淋巴瘤（在胸部的放療會損害心臟、動脈、肺，有時還會累及消化系統），腎母細胞瘤（會影響腎臟、胃腸道），骨腫瘤（輻射會傷害肌肉和骨骼，導致日常生活受到影響）。

　　心臟疾病已被證明是一個主要問題。胸部輻射會損害心臟、冠狀動脈和瓣膜。一些類型的化療也一樣。每兩個患癌癥的兒童中，就有一個是用蒽環類藥物（一種常見化療藥）治療，他們中超過一半的人極有可能患上心臟病。“這是我們現在突然發現的一個群體。”美國麻省總醫院的心臟-腫瘤項目主任 Sanjeev Francis說。“以前，他們的壽命比較短，心臟疾病還沒來得及出現。”

　　尋找更安全的療法

　　一旦意識到早期癌癥治療所帶來的廣泛損害，兒科腫瘤學家和放射腫瘤學家就開始尋找更安全的替代方案。例如，兒童早期霍奇金淋巴瘤患者過去常用高劑量的頸部、胸部和乳腺放療，但是很少用化療。“這種方法治愈了孩子，但是20年后，他們出現了繼發性癌癥。” Weinstein說。臨近青春期的女孩最終有30%的乳腺癌患癌幾率。“所以，10-15年前，我們決定盡量減少放療，添加了四藥聯合化療，以保證高治愈率。”他說。同樣的，兒童白血病患者一度直接對著大腦放療，“現在我們知道，我們可以通過脊椎穿刺給予化療。”芝加哥大學兒童癌癥幸存者中心的醫療主任Tara Henderson說。這顯著提高了治愈率，同時也避免了認知問題出現。

　　放療本身也進行了改造。新方法讓標準的X射線更窄，或者使用質子束照射，以避免傷害健康組織。盡管質子治療比X射線更貴，但質子束能夠將大部分能量直接傳遞到腫瘤，最大限度減少附加傷害。

　　為了減少心臟疾病患病風險，放射科醫師盡量繞過心臟和動脈。蒽環類藥物也會損害心臟，科學家正在研究它損害心臟的機制，不過它仍然是兒童癌癥治療的中流砥柱。為減少蒽環類藥物對心臟的損害，現在腫瘤學家已經盡量將它的使用劑量根據兒童的年齡和個頭保持在某個閾值以下。

　　對于接受蒽環類藥物和其他具有潛在心臟損傷性治療的孩子來說，后續的篩查能夠幫助他們及早捕捉到心臟疾病信號。但是幸存者應該多長時間接受一次心臟疾病檢查？并且哪種檢查是最合適的？Francis說在5歲時接受治療的患者“可能在他們25歲時患有心臟病”。美國麻省總醫院cardiooncology計劃的Marielle Scherrer-Crosbie和Tomas Neilan主導了一項研究，觀察聯合采用降低心臟風險的標準建議——服用阿司匹林、他汀類藥物或ACE抑制劑，以及正確飲食、鍛煉、不吸煙——和定期通過影像和血液檢查心臟是否能夠增加這些患者不患病的可能性。

　　兒童期癌癥幸存者通常在情感、心理和社交上有創傷。“有些孩子甚至都沒有被告知他們得了癌癥，但是他們知道自己與別人不同。” 美國加州大學瓊森綜合癌癥中心著名的癌癥生存研究員Patricia Ganz說，“很多孩子不停地做后續檢查，或者因為副作用呆在醫院。他們可能錯過許多學校活動，也不能做運動。他們的父母可能對他們過度保護。”

　　也許正因為這樣，兒童期癌癥幸存者與正常兒童相比，不大可能從學校畢業、找工作、結婚以及保持婚姻。那些克服了中樞神經系統癌癥的人遭遇的情況最為嚴重。當腫瘤病房的其他人死亡，有些幸存者可能會很難受。Weinstein說，幸存者有相當高的自殺率。“當病人來到我們的幸存者診所時，他們會首先看心理醫生，然后才是醫生和護士。” Ganz說。

　　大多數主要的癌癥中心現在都有幸存者診所。“這些年輕的患者需要一些人幫助他們。” Weinstein說，“我們可以幫他們過渡到能夠真正了解幸存者需要什么的初級保健醫生。”

　　Allison Margolies在20歲時切除了子宮，在代孕母親的幫助下，她和丈夫最近做了爸爸媽媽

　　在2003年的一個報告中，美國國家醫學院呼吁對某些特定的癌癥過去和現在治療的影響進行長期研究，最近美國國家癌癥研究所兒童腫瘤協會則建議尋求方法改善幸存者護理。他們呼吁為所有的幸存者制定一個匯總了他們曾經患的癌癥、接受的治療、預計的遲發效應、建議的篩查和后續的跟蹤的護理計劃。然而今天的許多幸存者，包括Sally Ekus，依然不知道他們應該接受怎樣的治療或現在要當心什么。“并不是每個人都會注意、關心，甚至在乎當你治愈后將會發生什么。”她在博客上寫道。“回想過去，它從沒發生在我身上，索要我的醫療檔案從頭去翻看”——當她經歷胃腸道問題時。她現在是白血病&淋巴瘤協會的志愿者，致力于增加其他年輕幸存者的意識，支持對兒童低毒性治療和生活質量問題的研究。

　　但很快她也說，她的健康問題還不算壞。“我非常感謝在癌癥確診后經歷的一切事情，”她說，“挑戰依然存在，但我很感謝人們依然在探討這對兒童期癌癥幸存者意味著什么。” Allison Margolies也是“開心每一天”，并為她和丈夫在代孕母親的幫助下擁有了一個女兒心存感激。

　　當通過治療使得孩子恢復健康時，兒科腫瘤醫生一般會和他們的病人一樣高興。畢竟，即使以后的生存伴隨著未知的風險，這仍然可以算作是一個勝利，并且許多患者在避免以后出現健康問題上取得了出乎意料的成功。借助于新研究及其產生的新的治療方案，這些成功患者的數量可能會增加。“過去，在我們幸存者診所看到的成年年輕幸存者很少是完全健康的。” Weinstein說。“他們7歲時進行了治療，現在他們40歲了。有一個年輕的男性，我們擔心他可能會不育，但是他現在有5個孩子。由于陪產假他多花了兩年時間從醫學院畢業。”