冷凍電鏡迎來里程碑首次觀察到單個原子

去鐵蛋白的冷凍電鏡圖譜。圖片來源：Paul Emsley/MRC Laboratory of Molecular Biology

　　冷凍電鏡產生了迄今為止最清晰的圖像，并且首次識別出了蛋白質中的單個原子。據《自然》報道，兩個實驗室5月底報告的這一突破，鞏固了冷凍電鏡作為繪制蛋白質3D形狀的主要工具的地位。

　　“這是一個里程碑，這是肯定的。真的沒有什么可以突破了，這是最后的分辨率屏障。”領導了其中一項研究的德國馬克斯普朗克生物物理化學研究所生物化學家和電子顯微鏡學家Holger Stark說。另一項研究由英國劍橋醫學研究委員會分子生物學實驗室結構生物學家Sjors Scheres和Radu Ariescu領導。兩篇文章均發布在bioRxiv預印本服務器上。

　　原子分辨率圖足夠精確，可以在約1.2×10–10 米的分辨率下清楚地分辨出蛋白質中單個原子的位置。這些結構對于理解酶是如何工作的，以及利用這些見解來識別能夠阻止其活性的藥物特別有用。

　　為了讓冷凍電鏡達到原子分辨率，這兩個團隊研究了一種名為去鐵蛋白的蛋白質。由于其穩定性，這種蛋白質已經成為冷凍電鏡的試驗臺：該蛋白質結構的分辨率為1.54×10–10 米，這是之前的記錄。

　　隨后，研究小組通過技術改進，拍攝到了更清晰的去鐵蛋白照片。Stark研究小組得到了這種蛋白質的1.25×10–10 米結構，提高了所得圖像的分辨率。

　　英國團隊獲得的1.2×10–10 米結構非常完整，Scheres說，他們可以分辨出蛋白質和周圍水分子中的單個氫原子。

　　Scheres和Aricescu還測試了對一種名為GABAA受體的蛋白質的簡化形式的改進。這種蛋白質位于神經元膜，是全身麻醉劑、焦慮藥物和許多其他藥物的靶標。去年，Aricescu團隊使用冷凍電鏡將該蛋白質定位到2.5×10–10 米。但使用新的試劑盒，研究人員獲得了1.7×10–10 米分辨率。Aricescu說：“這就像在你的眼睛上剝去一層模糊的東西。在這個分辨率下，每0.5×10–10 米就打開了一個完整的宇宙。”

　　Scheres說，這些突破可能會鞏固冷凍電鏡作為大多數結構研究首選工具的地位。但Stark認為，X射線晶體學仍保留一些吸引力。如果一種蛋白質可以結晶，那么它就能在很短時間內相對高效地生成與數千種潛在藥物相結合的結構，不過仍然需要數小時到數天的時間，才能為極高分辨率的低溫電磁結構生成足夠的數據。

　　Stark說：“每種技術都有優缺點。人們已經發表了很多論文和評論稱冷凍電鏡的這些最新進展將成為X射線的死亡信號。我對此表示懷疑。”