“分子電影”揭示青霉素合成關鍵過程

青霉素是如何在自然界形成的？英國牛津大學等機構的科學家利用新技術，為青霉素合成拍攝了一段“分子電影”，記錄到合成過程中難以觀察的關鍵階段，揭示了青霉素分子特殊環狀結構的形成過程。這項研究解決了一個困擾科學界40多年的反應機理問題，有望為開發新型抗生素提供參考。相關成果發表于最新一期《自然—催化》雜志。

20世紀40年代初，青霉素成為臨床治療的藥物，其作用依賴于一種特殊的化學結構，即β-內酰胺環。這種張力較大的環狀結構能夠干擾細菌細胞壁的合成，最終導致細菌死亡。

然而，科學家研究了數十年，仍未完全弄清這種結構的形成過程。主要原因是，合成過程中會出現一些極不穩定的中間產物，它們存在的時間極短，傳統技術難以直接捕捉。

為了解開這一謎題，團隊利用超快X射線自由電子激光技術，實時觀察了異青霉素N合成酶（IPNS）合成青霉素的過程。他們將含有酶微晶的微小液滴沉積在一條寬2毫米的移動帶上，再將其送入充滿氧氣的腔室，以啟動反應。通過精確控制移動帶的速度，研究人員能夠調節晶體的反應時間，并利用超快X射線脈沖記錄不同時間點的結構。通過整合數千張這樣的圖像，逐幀重建了青霉素生物合成過程的“分子電影”，呈現了青霉素關鍵結構的形成過程。

團隊觀測到多個關鍵反應中間體，包括一種在β-內酰胺環形成前出現的硫代醛中間體，以及一種已經形成β-內酰胺環、但尚未形成完整青霉素結構的中間體。研究還發現，酶內部的水分子在引導反應中發揮重要作用，酶自身結構的細微變化也會影響反應進程。這表明，酶的結構變化與內部化學反應相互配合，共同控制青霉素的形成。