3月29日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心周波研究組和鄒衛國研究組合作，在《發育細胞》（Developmental Cell）上在線發表了題為Fibrous periosteum repairs bone fracture and maintains the healed bone throughout mouse adulthood的研究成果。研究揭示了小鼠骨外膜中被認為不擁有成骨能力的骨外膜纖維層細胞雖然在穩態下不參與成骨，但在骨折后是損傷修復最主要的貢獻者；發現了骨折前后負責成骨的骨骼干細胞發生轉變，為提高愈合骨的骨質量指明了方向。
骨骼干細胞作為一類多能干細胞，具有自我更新和向成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞三系分化的能力。它在骨骼的發育、穩態維持與損傷修復過程中發揮重要作用。骨骼干細胞的功能損傷會嚴重影響骨骼的發育和損傷修復進程。在骨折后愈合困難（骨不連）的治療中，骨骼干細胞的移植被認為是最有潛力的治療方案。但骨骼干細胞存在高度異質性，廣泛存在于骨髓、生長板和骨外膜處。既往研究顯示，多種異質性骨骼干細胞都參與骨折損傷修復進程。然而，受研究手段限制，人們通常將骨外膜當作整體進行研究，忽略了其內部存在的異質性。
周波研究組和鄒衛國研究組一直致力于骨骼干細胞的譜系研究。此次，該團隊構建了一個全新的雙同源重組酶報告基因R26ZT1，篩選了多種能標記骨骼干細胞的譜系示蹤小鼠，從而建立了一套可同步示蹤兩類異質的骨骼干細胞同步示蹤系統（SSC-Simultracer）。此系統可以利用tdTomato和ZsGreen熒光蛋白的表達區分骨髓、骨外膜生發層與骨外膜纖維層中的骨骼干細胞的譜系命運。
研究團隊進一步構建了Col1a1BFP報告基因小鼠用于表征Col1a1+成骨細胞。通過示蹤實驗，研究人員發現，穩態下成骨細胞來源于骨髓和骨外膜生發層的骨骼干細胞，而纖維層細胞保持靜息不參與骨的生成。骨折修復過程中成骨細胞主要來源于纖維層細胞，纖維層細胞在骨折過程中生成了纖維軟骨骨痂的主體部分和絕大部分的新生皮質骨。骨折完全愈合后成骨細胞來源于在修復過程中遷移到骨髓和骨外膜生發層處的纖維層細胞，這群細胞在骨髓和生長層處長期存在并持續成骨。該工作打破了人們以往對骨外膜纖維層細胞不具有成骨能力的認知，鑒定到骨折損傷修復中真正的功能細胞。
此外，該團隊對遷移到骨髓和骨外膜生發層處的纖維層細胞進行了研究。研究人員利用單細胞轉錄組測序結合體外分化和體內移植實驗發現，這群纖維層來源的細胞成骨分化相關轉錄因子表達水平低且體內外成骨活性遠低于原有的骨髓和生發層處的骨骼干細胞。這種成骨干細胞成骨活性的降低在宏觀層面反映為愈合骨的骨質量下降。研究通過Micro-CT成像發現，骨折愈合處的皮質骨的多項骨參數顯著低于正常骨和相鄰骨。這一發現表明，由于成骨細胞的干細胞來源轉變，即使外觀不明顯，骨頭也會留下隱形的“疤”。這解釋了為什么人在之前發生過骨折的位置更容易發生二次骨折。研究提示，如果能夠阻礙纖維層細胞侵入骨髓和生發層，愈合骨的骨質量有望顯著提升。
相關工作得到科學技術部、國家自然科學基金、中國科學院及上海市的支持。