劉光慧研究員Cell發布早衰研究重要發現

　　來自中國科學院生物物理研究所、美國國立衛生研究院的研究人員，開發出了一種基于細胞的高通量、高內涵成像小干擾RNA（siRNA）篩選方法，利用這一系統確定了抗氧化NRF2信號通路是早年衰老綜合癥（HGPS）的一個驅動機制。這項重要的研究發布在6月2日的《細胞》（Cell）雜志上。

　　中國科學院生物物理研究所的劉光慧（Guang-Hui Liu）研究員，及美國國立衛生研究院下屬國家癌癥研究所的細胞生物學家Tom Misteli博士是這篇論文的共同通訊作者。

　　衰老是與許多常見疾病，包括癌癥和心血管疾病相關的一個基本的生物學過程。自然發生的人類早衰疾病HGPS是研究人類衰老的一個強大工具。HGPS患者患者患有動脈粥樣硬化，顯示出多種早衰癥狀，壽命嚴重縮短。在細胞水平上，HGPS細胞顯示異常的核結構、基因組失穩定以及氧化還原穩態改變。

　　在HPGS中，核結構蛋白lamin A和C的編碼基因LMNA發生新生突變，激活了一個選擇性前體mRNA （pre-mRNA）剪接位點，導致表達一種缺失50個氨基酸的lamin A突變體——progerin，其累積于核膜上。有研究發現Progerin在野生型的衰老細胞中累積，表明它有可能也與正常衰老相關聯。

　　Progerin以一種顯性方式發揮作用，可導致多種細胞缺陷，損害核結構的完整性、異染色質維持、DNA修復和氧化還原穩態，這被歸因為降低了這些信號通路中一些關鍵蛋白質的水平。而Progerin功能多效應使得鑒別出HGPS的治療靶點變得復雜。

　　在這篇Cell文章中，研究人員采用高通量的siRNA篩查方法，確定了NRF2抗氧化信號通路是HGPS中的一個驅動機制。Progerin隔絕 NRF2，由此使得它亞核錯誤定位，導致了NRF2轉錄活性受損，由此提高了長期氧化壓力。抑制NRF2活性或提高氧化壓力足以重演HGPS老化缺陷，而 在HGPS患者中重新激活NRF2活性可逆轉progerin相關的核老化缺陷，恢復動物模型中間充質干細胞（MSCs）體內活力。

　　這些研究結果確定了抑制NRF2介導的抗氧化反應是早衰表型的一個關鍵促進因素。

　　劉光慧研究員的主要研究方向包括基于人多能干細胞的人類疾病模型和藥物篩選系統，疾病特異iPSCs的基因糾正，人類衰老和長壽的分子機理以及細胞核結構、染色體組織和人類疾病。近年在Nature、Science等國際權威雜志上發表了多項重要的研究成果。

　　2012年，劉光慧和美國索爾克生物研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授合作，利用人類干細胞證實細胞核缺陷有可能在帕金森氏病中發揮重要作用，指出了治療這一疾病的新途徑。相關論文發表在Nature雜志上。

　　在2015年4月Science雜志上的一項研究中，劉光慧研究員、北京大學生命科學學院的湯富酬研究員以及Salk生物科學研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授，將衰老過程與緊密包裝的細胞DNA束解體聯系到了一起，這有可能促成一些方法預防及治療如癌癥、糖尿病和阿爾茨海默氏癥等年齡相關 的疾病。

　　2015年12月，劉光慧研究員、北京大學生命科學學院的湯富酬研究員，和中科院動物研究所曲靜研究員合作證實，PTEN缺陷可重編程人類神經干細胞向膠質母細胞瘤干細胞樣表型轉變。這一研究發現發布在Nature Communications雜志上。