劉光慧／項鵬／曲靜合作揭示控制靈長類衰老的節律開關

　　晝夜節律機制調節哺乳動物的睡眠-覺醒周期、新陳代謝、免疫功能和繁殖等生理活動與外界24小時晝夜循環相協同，從而維持機體組織和細胞生理活動的動態平衡。節律紊亂通常被認為是機體加速衰老的重要誘因。然而，核心節律機制如何調控靈長類的衰老仍知之甚少。

　　中國科學院動物研究所劉光慧研究組、中山大學項鵬研究組與中國科學院動物研究所曲靜研究組合作在 Nucleic Acids Research 期刊在線了發表題為：BMAL1 moonlighting as a gatekeeper for LINE1 repression and cellular senescence in primates 的研究論文。

　　該研究通過CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術產生了BMAL1缺失的人干細胞和非人靈長類研究模型，揭示了核心節律蛋白BMAL1具有維持基因組穩定性、抑制轉座子LINE1活化，并拮抗靈長類組織和細胞衰老的新型功能。

　　BMAL1是生物鐘最核心的組分之一，它作為轉錄因子在維持細胞分子生物鐘和個體節律方面發揮著重要作用。迄今為止，BMAL1蛋白在靈長類細胞穩態及衰老中的調控作用尚不明確。在該研究中，研究人員發現人和猴細胞衰老過程中BMAL1逐漸從細胞核中排空，提示BMAL1可能與細胞衰老的基因表達調控相關。

　　為研究BMAL1對靈長類細胞衰老的調控功能，研究人員結合CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術和干細胞定向分化技術獲得了BMAL1敲除的人間充質干細胞，進而發現BMAL1蛋白的缺失引起人間充質干細胞的加速衰老。雖然BMAL1依賴于其轉錄活性參與節律調節，但野生型BMAL1及其轉錄活性喪失的突變體均可抑制BMAL1缺失所致人間充質干細胞加速衰老，說明BMAL1對衰老的調控不依賴于經典的轉錄功能。

　　深入的機制研究發現，BMAL1與核纖層及異染色質蛋白結合，有助于維持異染色質的結構穩定性，進而抑制“跳躍基因”LINE1的活化。BMAL1的缺乏導致LINE1等“核酸垃圾”在胞漿內表達和聚集，進而誘導下游cGAS-STING天然免疫通路的激活，加速干細胞衰老。反轉錄酶抑制劑拉米夫定（Lamivudine）處理可有效抑制BMAL1缺失引起的細胞加速衰老。同時，研究人員發現BMAL1缺失的猴間充質干細胞以及組織中也存在LINE1及cGAS-STING通路的激活，說明BMAL1抑制“垃圾核酸”積聚、穩定天然免疫通路的新功能在人和非人靈長類中保守。

　　該項研究首次揭示了核心節律蛋白抑制LINE1-cGAS-STING通路進而調控靈長類衰老的新功能及新機制。這一研究成果拓展了人們對核心節律蛋白生物學功能的認識，建立了晝夜節律和衰老調控的科學聯系，為延緩靈長類衰老提供了新的分子靶標，同時為防治衰老相關疾病開拓了新的思路。

　　該研究工作由中國科學院動物研究所、中山大學中山醫學院、中國科學院北京基因組研究所、首都醫科大學宣武醫院、北京干細胞與再生醫學研究院、北京協和醫院、香港中文大學醫學院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所博士研究生梁楚倩、中山大學柯瓊副教授、中國科學院動物研究所博士研究生劉尊鵬、中國科學院北京基因組研究所任捷研究員和張維綺研究員為并列第一作者。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、中山大學項鵬教授和中國科學院動物研究所曲靜研究員為文章的共同通訊作者。