2024年4月29日,劉如謙創立的基于先導編輯的 Prime Medicine 公司宣布,其治療慢性肉芽腫病(CGD)的先導編輯療法的試驗性新藥(IND)申請已獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)的批準,將啟動全球1/2期臨床試驗。
作為堿基編輯和先導編輯的發明人,劉如謙在最近舉行的美國基因與細胞治療學會2024年年會(ASGCT 2024)上,做了題為:Continuous evolution of genome editing systems for targeted gene-sized DNA integration in mammalian cells 的報告,介紹了其在基因組編輯領域的新目標——在不產生DNA雙鏈斷裂的情況下,在人類細胞細胞中產生基因大小水平的DNA片段整合。
這種方法是治療由同一基因的大量不同突變引起的遺傳病的理想方法,例如囊性纖維化和Stargardt病,前者是一種遺傳性外分泌腺疾病,CFTR基因的400多種不同位點突變均可致病,后者是一種遺傳性失明,ABCA4基因的500多種不同位點突變均可致病。
對于這些疾病,不可能去開發數百種基因療法來治療,將整個基因或其中某些外顯子整合到致病位點或基因組安全港位點,而不會產生DNA雙鏈斷裂(DSB),是一種更具潛力的治療方式。
早在2022年,劉如謙團隊開發了基于先導編輯的PASSIGE技術(prime-assisted site-specific integrase gene editing),通過將先導編輯器與Bxb1整合酶結合,能夠實現將大片段DNA整合到基因組中,且不產生DNA雙鏈斷裂,但該方法的效率并不高。
而最近,劉如謙團隊利用他十幾年前開發的噬菌體輔助連續進化(PACE)技術,將Bxb1整合酶迭代進化了數百代,克服了其低效率低問題,可對長達10kb的大片段DNA實現高水平整合(效率可達35%)。該研究將于近期在 Nature Biomedical Engineering 期刊發表。
劉如謙還提到了Tome Biosciences公司聯合創始人 Omar Abudayyeh 博士和 Jonathan Gootenberg 博士開發的一種類似技術——PASTE,他表示,升級后的PASSIGE技術效果優于PASTE。PASTE技術是在Cas9切口酶和逆轉錄酶的基礎上融合了絲氨酸整合酶,可向哺乳動物及人類細胞中定點整合長達36kb的DNA長片段。
PASTE技術的兩位發明人 Omar Abudayyeh 博士和 Jonathan Gootenberg 博士曾是CRISPR基因編輯先驅張鋒教授的研究生,現為麻省理工學院(MIT)的研究員。他們二人創立了基于PASTE技術的生物技術公司Tome Biosciences,2023年12月,該公司宣布完成2.13億美元融資(A輪+B輪)。