劉昌孝院士：2012生物醫藥發展戰略盤點

　　過去的2012年，我們看到了世界醫藥巨頭們新藥研發模式的革新及其帶來的可觀收益。天津藥物研究院研究員、中國工程院院士劉昌孝已有近50年的新藥研發經歷，洞悉現代產業研發規律。日前，劉昌孝為本報撰文，從戰略和策略的高度盤點2012年生物醫藥研發，并展望2013年生物醫藥研發形勢。

　　當今，抗腫瘤藥物研發正在經歷從傳統細胞毒類藥物向分子靶向藥物轉變的重大變革。自1997年首個小分子靶向藥物Gleevec成功上市，至今已有30種針對各類信號通路的分子靶向藥物上市，其間經歷了分子靶向藥物研發的成功與失敗。多種信號分子和通路被確證為抗腫瘤藥物的治療靶點，分子靶向抗腫瘤藥物的發展前景看好。

　　21世紀后的抗腫瘤藥物研發戰略是在繼續深入發展細胞毒性藥物的基礎上，同時逐漸引入分子靶向性藥物的開發。有些已經按照循證醫學的原則進入了國際腫瘤學界公認的標準治療方案和規范。

　　但必須清醒地認識到，分子靶向藥物正在面對臨床實踐中不斷出現的諸多問題與挑戰。主要問題有：轉折性與療效不確定性；靶向廣譜性與毒副作用互為矛盾。獲得性耐藥克服與聯合用藥等正成為目前分子靶向藥物研究的前沿方向。

　　針對以上難點，需要重視靶向藥物及其治療的分子生物學基礎研究，認識大多數實體腫瘤都有多靶點、多環節調控過程的特點，認識目前的轉化性研究還遠遠未能解釋所發生的一切臨床現象。

　　隨著對人類基因組學中功能性基因組和支配腫瘤的基因組的深入認識和高新技術的運用，腫瘤的治療必將跨入一個全新時代。分子靶向藥物的未來研發模式，應以基于生物標記物的個體化藥物治療為目標，以腫瘤信號網絡的級聯、反饋、代償、非線性等特征為依據，強化信號調控網絡干預、靶向關鍵節點的抗腫瘤新藥研究策略，并指導分子靶向抗腫瘤藥物的發展，將會對腫瘤患者的治療產生深遠影響。

　　國際上的新藥研究戰略也在改變，給我國藥物研發產生了影響。風險分擔策略、加強轉化醫學研究、學科交叉、源頭創新、重視新靶標和新化學實體開發、針對問題的快速跟蹤、藥物的重新評價等均引起了行業重視。針對我國醫藥產業創新能力仍然不強、技術含量不高的現狀，走出自己的發展模式是迫切需求。

　　2012年，美國FDA共批準了35個全新的藥物，其中31個被列為新分子實體（NMEs），這一數據是美國FDA 2004年以來最好的新藥創新結果。

　　新藥獲批數量近年來反彈很大程度上源自FDA與制藥公司更加緊密的合作、簡化審批程序，特別是支持在癌癥和其他罕見病治療新藥的研發。此次批準的新藥中有10個抗癌藥物、2個減肥藥、9個罕見病治療藥。首個針對CF遺傳基礎的藥物由Vertex制藥公司開發；Stribild是由Gilead制藥公司開發的治療HIV的新組合藥物。

　　小型生物技術公司獲批的新藥數量引人注目。其中包括Vertex制藥公司用來治療特定基因變異CF患者的藥物，Medivation公司開發的前列腺癌治療藥物Xtandi。

　　值得關注的是，我國先聲藥業2011年創下全球首發抗炎新藥艾拉莫德的上市紀錄，盡管它相對世界跨國大公司而言，只是小公司。

　　先聲致力打造的我國“創新藥物創業百家匯”項目計劃，以先聲藥業為依托的創新藥物研發能力平臺的實施中，接納了近百家創新藥物研發公司加盟，會聚200名海外人才，擬打造成生物醫藥產業的主體和國內領先的創新藥創業基地，成為合作模式、整合資源典范。2012年默沙東與先聲藥業共同成立的在華合資公司搶足眼球，二者的深度合作被解讀為強強聯合的新典范。

　　對于中國自主研發新藥來說，2012年是幸運年。中國的兩個小公司——浙江貝達藥業有限公司和興大科學系統公司，在抗癌新藥研究中成績不菲。

　　中國自主創新的新藥首次獲國際認可。全球最大的臨床數據提供商Citeline在其出版的《2012年全球藥物研發年度報告》中，由浙江貝達藥業有限公司研制、在中國獲批上市的小分子靶向抗癌新藥埃克替尼被列為2011年全球首次上市的新活性物質藥物。2012年獲批的雙環鉑原料和注射液是由民營企業北京興大科學系統公司歷時12年研制成功的鉑類的新型抗癌新藥。雙環鉑的膠囊和注射液在中國、美國、俄國、歐盟等國家和地區均獲得發明ZL權。雙環鉑臨床試驗以小細胞肺癌為試驗病種，臨床結果顯示：雙環鉑的胃腸道副反應和骨髓抑制均低于其他鉑類抗癌藥，也明顯優于世界現今用于癌癥化療的其他鉑類抗癌藥，具有起效快、毒性低、能通過血腦屏障等優點。

　　世界各國紛紛出臺政策鼓勵仿制藥的開發和使用，發達國家的跨國大公司都在做仿制藥，其目的是從各自需求戰略出發，為減輕財政負擔、控制醫藥費用支出，控制高價ZL藥的使用。

　　據2011年的統計數據，美國仿制藥的處方量占到了總處方量40億張的80%以上，有32億張。我去年10月在美國訪問時了解到，仿制藥的使用一年為美國醫療開支節省了近2000億美元，相當于我國2011年全國醫藥市場總和500億美元的4倍。美國所節省的費用相當于人均節省800美元，中國人均藥品消費僅約560元，美國人均節省經費就是我國人均藥品消費的10倍。

　　從企業發展戰略出發，一些致力于創新藥研發的傳統制藥巨頭也紛紛進入仿制藥行業，以克服創新研發的成本挑戰。

　　實際需求決定了研發方向。全球發達國家對降低醫療費用的呼聲和原研生物制品紛紛ZL到期為生物仿制藥的研發提供了巨大的發展機遇。估計在2012年至2016年，全球對生物仿制藥的需求復合年增長率預計將增長約8％。其中，在2011年，低分子肝素生物仿制藥銷量占全球生物仿制藥市場的44％。在2013年至2020年，由于在這一階段發達市場的許多“重磅炸彈”級生物藥將會ZL到期，市場對生物仿制藥的需求可能迎來新一輪高潮。

　　另外，在全球排名前20強的制藥企業當中，將有35%的ZL在2009年至2013年間到期。在新興醫藥市場，仿制藥已經成為市場增長的有力推手。

　　探尋生物醫藥產業、企業、產品三個層次的發展脈絡和重點問題，分析生物醫藥產業發展的規律和難點，以及基因重組蛋白、單克隆抗體、疫苗等重點產品領域的市場與研發競爭發展趨勢，能為生物技術產品研發戰略的確定提供思路。

　　從國際發展來看，在有利的監管條件下，生物仿制藥大多數的安全性和有效性問題能得以解決。

　　歐盟在2005年發布了“類似的生物醫藥產品”指導原則，實際上為生物仿制藥的試驗提供支持。隨后，日本于2009年發布了“后續生物制劑”的指導方略。在美國，2010年3月奧巴馬總統簽署了《保護患者與廉價醫療服務法案》，通過《生物制劑的價格競爭和創新法案》為生物仿制藥提供監管途徑。隨后巴西、澳大利亞、土耳其等國家和地區，都建立了以歐盟模式為基礎的生物仿制藥的監管途徑。

　　但生物仿制藥不可能成為ZL生物制品可互換或替代產品，其研究的困境在于：第一，研發難度要遠遠高于化學藥物；第二，巨額的研發成本；第三，生物仿制藥尤其是抗體生物仿制藥并不如小分子或者較簡單的生物制品節約成本；第四，患者和醫生在短期內對生物仿制藥接受程度低；第五，生物仿制藥的研發還面臨著參比制劑、技術等方面難題。

　　我國生物醫藥領域的研究起步較晚，以生物基因資源為源頭、以生物科技創新為牽引，貫穿從科學研究到技術創新再到產業發展的生物領域的全新思路，最終實現生物醫藥、食品安全等領域的全面提升是我國的重要發展戰略。我國是仿制藥大國，在全球生物仿制藥開發正在醞釀著一次變革之際，我國生物仿制藥仍處于剛剛起步階段，面臨著生物仿制藥政策的制定和企業的發展機遇和挑戰。所面臨的挑戰與科學和監管的不確定性限制了其增長的潛力。

　　對于國內藥企來說，要像重視市場一樣，重視政策的導向開發滿足實際需求的高質量的好仿制藥。真正做到內在“質量”一致和臨床“療效”一致，需要產業、監管和醫療三方協力作戰，更需要三方練好 “內功”。

　　近年來，世界醫藥企業相繼壓縮研發資金、關閉研發機構或裁剪研發人員，但多數企業關注新型給藥系統（DDS）的發展。美國2011年新型DDS的市場規模已經達到1535億美元，與前5年比較，年均增長率近16%。可以認為，其在提升研發速度、減少開發周期、降低研發風險、提高企業利潤方面明顯優于新實體藥物研發。

　　如Elan公司利用納米技術開發的Hapamune等5個納米制劑連續被美國FDA批準。國內山東、江蘇、四川、陜西的企業在搶占新制DDS技術制高點上成績顯著。如山東綠葉公司研發近10個新制劑，有的被我國國家藥監局（SFDA）和美國FDA批準進入臨床研究。在全球化發展的背景下，將他們的自主知識產權品種發展為國際化的新藥是完全可能的。

　　美國FDA在過去10年中的最大變革就是從傳統的“立法、司法和執法”權力機關發展為以“鼓勵創新、確保安全及科學監管”為宗旨的現代化管理機構，其中，藥物審評尤其是臨床研究的審評處于核心位置。FDA與藥物注冊相關的法典和規章僅透露一個藥物安全、有效所應遵循的準則，有利于對原料、輔助材料、新技術、創新劑型方面評估。我國DDS研發的短板還很多，理論、技術、輔料、工藝、設備等問題是制約其發展的關鍵問題。在天津藥物研究院建設釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室也是順應國際發展的重要舉措。