創新RNAi療法givosiran治療急性肝卟啉癥獲美國FDA優先審查

　　Alnylam制藥公司是RNAi療法開發領域的領軍企業，該公司藥物Onpattro（patisiran）于2018年8月獲美國和歐盟批準，用于遺傳性ATTR（hATTR）淀粉樣變性成人患者第1階段或第2階段多發性神經病的治療。此次批準，使Onpattro成為RNAi現象被發現整整20年以來獲準上市的首款RNAi藥物。

　　近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理另一款RNAi藥物givosiran治療急性肝卟啉癥（AHP）的新藥申請（NDA）并授予了優先審查，其審查周期將由標準的10個月縮短至6個月。FDA將在2020年2月4日作出審查決定。之前，FDA已授予givosiran突破性藥物資格和孤兒藥資格。

　　在歐盟，Alnylam公司于7月初向歐洲藥品管理局（EMA）提交了givosiran的營銷授權申請（MAA），該藥之前已被授予優先藥物資格（PRIME）、孤兒藥資格、加速評估資格，其中加速評估意味著一旦MAA獲EMA受理，其審查時間將由210天縮短至150天。

　　AHP患者經常會遭受慢性疼痛和無法忍受的、致衰性的疾病發作，可用的治療方案有限。givosiran有潛力成為AHP患者的一款變革性藥物。givosiran是一種皮下注射RNAi療法，靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1），開發用于治療急性肝卟啉癥（AHP）。該藥每月給藥一次，可持續顯著降低誘導的肝臟ALAS1水平，從而將神經毒性血紅素中間產物氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）降低至正常水平。通過減少這些中間產物的積累，givosiran有潛力預防或減少嚴重和危及生命的AHP發作的發生，控制慢性癥狀，并減輕疾病負擔。givosiran采用Alnylam公司的增強穩定化學ESC-GalNAc共軛技術，該技術可使皮下給藥具有更強的效力和持久性，并具有一個寬泛的治療指數。

　　givosiran NDA和MAA的提交，均基于III期臨床研究ENVISION的積極數據。今年3月公布的數據，該研究達到了主要終點和多個次要終點。具體而言，與安慰劑相比，givosiran將復合卟啉病年發作率降低了74%，數據具有高度統計學顯著差異（p＜0.00000001），并在9個次要終點中的5個取得了統計學意義的顯著結果（p＜0.0001）。該研究中，givosiran具有令人鼓舞的安全性和耐受性特征，尤其是對于AHP這樣一種醫療需求高度未滿足的疾病。

　　AHP患者會出現致衰性的、有時甚至危及生命的神經內臟攻擊以及慢性疾病表現，這些表現會對其生活質量產生嚴重影響。來自ENVISION研究的結果證實givosiran在治療該病方面具有強大的治療益處。基于這些結果，如果獲批，givosiran對于AHP患者及其家庭而言，將會成為一款變革性的藥物。

　　AHP是指一類罕見的遺傳性疾病，其特征是潛在的危及生命的發作，對一些患者來說，慢性衰弱癥狀會對日常功能和生活質量產生負面影響。AHP由4種亞型組成，每種亞型均由導致肝內血紅素生物合成途徑的一種酶缺乏的遺傳缺陷引起：急性間歇性卟啉癥（AIP）、 遺傳性糞卟啉癥（HCP）、混合型卟啉癥（VP）、ALAD缺乏性卟啉癥（ADP）。這些缺陷導致神經毒性血紅素中間產物氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）的積聚，ALA被認為是主要的神經毒性中間產物，引起疾病發作以及兩次發作之間的持續癥狀。

　　AHP的常見癥狀包括嚴重、彌漫性腹痛、虛弱、惡心和疲勞。AHP體征和癥狀的非特異性往往會導致其他更常見的疾病的誤診，如腸易激綜合征、闌尾炎、纖維肌痛和子宮內膜異位癥，因此，受AHP折磨的患者往往會在長達15年的時間內沒有得到正確的診斷。此外，AHP的長期并發癥及其治療可包括慢性神經性疼痛、高血壓、慢性腎病和肝病，包括鐵超載、纖維化、肝硬化和肝細胞癌。目前，還沒有批準用于預防AHP衰弱性發作或治療慢性疾病表現的治療方法。