利妥昔單抗是淋巴瘤免疫化療的“基石”藥物

邱錄貴教授

編者按：2020年1月11～12日，“CSCO抗白血病聯盟&抗淋巴瘤聯盟工作會議暨2020年白血病·淋巴瘤高峰論壇”在美麗的沿海城市深圳市隆重召開，匯聚了國內外血液腫瘤的眾多專家及學者，共同探討白血病及淋巴瘤領域的諸多進展。利妥昔單抗（rituximab）是首個應用于腫瘤治療的CD20單抗，在B細胞淋巴瘤的治療中具有關鍵的價值，同時利妥昔單抗+CHOP方案也是彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的金標準方案。2019年12月，中國國家藥品監督管理總局（NMPA）正式批準美羅華用于初治濾泡性淋巴瘤（FL）患者經利妥昔單抗聯合化療后達完全或部分緩解后的單藥維持治療，以及與氟達拉濱和環磷酰胺（FC）聯合治療先前未經治療或復發性/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者。為了更好地理解和掌握該方面的知識，《腫瘤瞭望》特邀采訪中國醫學科學院血液病醫院的邱錄貴教授，詳細解讀美羅華（利妥昔單抗）在淋巴瘤治療、濾泡淋巴瘤維持治療中的價值。

 
《腫瘤瞭望》：美羅華（利妥昔單抗）是首個應用于淋巴瘤治療的單克隆抗體藥物，其聯合化療帶來了淋巴瘤療效的極大改善。請您談一談美羅華在淋巴瘤治療中的地位？

邱錄貴教授： 美羅華（利妥昔單抗）是全球第一個上市并用于腫瘤治療的基因工程單克隆抗體，在B細胞淋巴瘤的治療中，是近幾十年來的最重要突破。利妥昔單抗可通過抗體介導的免疫抗腫瘤作用（包括ADCC、CDC及ADCP途徑）來實現殺滅腫瘤的目的，由此B細胞淋巴瘤開始進入了免疫化療的時代（即CD20單抗+化療），最常見的適應癥主要為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡淋巴瘤（FL），其他的適應癥包括套細胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、邊緣區淋巴瘤（MZL）及慢淋（CLL）等。

美羅華是1997年在美國上市，1998年于中國上市，應用于臨床治療的時間已經超過20年，顯示出非常良好的療效。著名的LNH98.5試驗在老年初治DLBCL患者中比較了利妥昔單抗+CHOP（R-CHOP）vs CHOP方案的療效，結果顯示，無論5年或10年生存率，R-CHOP方案組都明顯占優。隨訪10年的結果表明，R-CHOP方案組患者比CHOP方案組仍然顯示出生存優勢，10年總生存率分別為43.5%和27.6%，而10年無進展生存(PFS)率分別為36.5%和20%，可見10年OS和PFS均提高了超過16%，這是前所未有的療效改善。此外，R-CHOP方案組患者的第二腫瘤發生率并無增加。在我國的真實世界研究中，其結果也顯示，無論在DLBCL和FL患者中，利妥昔單抗聯合化療（R-chemo）均是其一線治療的標準方案，而利妥昔單抗則是其基石藥物。在維持治療方面，除外濾泡淋巴瘤（FL），事實上我們中心也將其應用于其他惰性的B細胞淋巴瘤的維持治療。

《腫瘤瞭望》：維持治療對于延長濾泡淋巴瘤（FL）患者生存和減少復發具有重要價值，目前中國已獲批美羅華單藥用于FL維持治療，這主要基于PRIMA研究的結果。請您為我們詳細解讀一下PRIMA研究及其重要意義。

邱錄貴教授： PRIMA是法國GELA研究組開展的一項國際多中心、隨機對照、III期臨床研究，共入組了1217例既往未治療過的晚期濾泡淋巴瘤（FL）患者，旨在比較美羅華與化療聯合應用時達到緩解（CR或PR）后，患者接受美羅華維持組vs觀察等待治療組患者的療效和安全性。其結果顯示：①中位隨訪3年多時，使用美羅華維持治療的患者，82%在兩年內沒有出現疾病進展或惡化（PFS），和觀察組相比，美羅華維持治療可顯著降低疾病進展風險達50%。②中位隨訪時間9.8年，結果顯示，在接受美羅華維持治療的患者中，中位無進展生存時間（PFS）為10.5年，而觀察組僅為4.1年。③目前中位隨訪超過10年，結果顯示美羅華維持治療組有超過半數的患者無疾病進展（疾病進展風險降低38%）或者不需要新的抗淋巴瘤治療（再次治療風險降低33%）。

由此可見，PRIMA是一項長期、大型的隨機對照研究，中位隨訪時間超過10年，其循證學數據級別是非常高的。正是基于PRIMA研究的良好結果，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準美羅華用于FL單藥維持治療的適應癥。
 
《腫瘤瞭望》：美羅華在中國獲批用于濾泡淋巴瘤維持治療，這對于中國患者具有怎樣的意義？

邱錄貴教授：濾泡淋巴瘤（FL）是一種惰性淋巴瘤，維持治療是其推薦的標準治療方案。國際臨床研究的結果顯示，對于惰性淋巴瘤而言，利妥昔單抗維持治療均能帶來生存獲益，尤其是一線治療不適合ASCT的患者。甚至，最新的研究結果提示，采用ASCT作為一線治療的淋巴瘤患者，利妥昔單抗維持治療仍然顯示出生存獲益。對于華氏巨球蛋白血癥（WM）、邊緣區淋巴瘤（MZL）及慢淋（CLL）等患者，利妥昔單抗維持治療可帶來PFS的延長，甚至OS獲益。
 
從臨床實踐上而言，所有惰性B細胞淋巴瘤患者在達到緩解后，若經濟條件允許，我們均推薦接受利妥昔單抗維持治療。目前，美羅華（利妥昔單抗）被NMPA獲批用于FL維持治療，這有利于美羅華進一步納入醫保，這大大提高了FL患者采用美羅華（利妥昔單抗）治療的可及性，也為中國FL患者帶來了無進展生存（PFS）和總體生存（OS）的獲益、提高患者的生活質量（QoL），這是非常重要的。隨著臨床研究的不斷深入，我們期待美羅華（利妥昔單抗）將獲批用于更多的惰性B細胞淋巴瘤的維持治療。
 
專家簡介

邱錄貴
主任醫師，教授，博士生導師
中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）
淋巴腫瘤中心主任
中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會主任委員
天津市臍帶血造血干細胞庫主任
國際骨髓瘤工作組專家委員會成員
中國臨床腫瘤學會淋巴瘤研究聯盟副主席
整合醫師協會血液專業委員會副主任委員
中國醫藥教育協會血液學專業委員會副主任委員
天津市抗癌協會血液腫瘤專業委員會主任委員
中國醫藥生物技術協會精準醫療分會常委
《Blood Advances》及《中華血液學雜志》
等6種核心期刊編委/常務編委