利用一種病毒載體治療地中海貧血的新方法

　　費城兒童醫院的研究人員利用一種病毒載體來重新激活胎兒血紅蛋白的產生，抑制突變血紅蛋白，并提供功能性的成人血紅蛋白。這項研究結果于近日發表在《Haematologica》雜志上。

　　Stefano Rivella, Ph.D

　　研究人員利用一種病毒載體來重新激活胎兒血紅蛋白的產生，抑制突變血紅蛋白，并提供功能性的成人血紅蛋白。這項研究結果于近日發表在《Haematologica》雜志上。

　　資深作者Stefano Rivella博士說：“到目前為止，研究人員一直通過兩種方法來治療鐮狀細胞病或β-地中海貧血等血液疾病：一是增加成人血紅蛋白基因的功能拷貝，二是增加胎兒血紅蛋白的產生。在這項研究中，我們同時開展了這兩項研究，為這些患者產生更多的血紅蛋白提供了機會。”

　　鐮狀細胞病和β-地中海貧血是由血紅蛋白基因突變引起的遺傳性血液疾病，血紅蛋白是一種存在于紅細胞內的蛋白質，可將氧氣從肺部輸送到全身組織。在子宮內，γ-珠蛋白基因產生胎兒血紅蛋白，但在出生后，該基因被關閉，β-珠蛋白基因打開，產生成人血紅蛋白。

　　鐮狀細胞病和β-地中海貧血患者的β-珠蛋白基因發生突變，導致血紅蛋白產生突變，從而引起嚴重的健康并發癥，比如生長遲緩、黃疸、疼痛、肺動脈高壓和中風。

　　目前的研究主要是通過增加胎兒血紅蛋白或通過基因治療增加成人血紅蛋白的功能拷貝，從而治療這些血液疾病。然而，這兩種方法都有局限性，還沒有被確定為完全治愈的方法。

　　為了提高血紅蛋白的水平，研究團隊此次將這兩種策略結合到單一的基因治療載體中。為此，他們研究了一種名為BCL11A的轉錄因子，這種轉錄因子能夠有效地關閉胎兒血紅蛋白的開關，并打開成人血紅蛋白生成的開關。研究人員假設，如果他們可以采用一種改造載體來抑制BCL11A，這將使胎兒血紅蛋白的產生保持開啟，同時關閉突變成人血紅蛋白的產生。與此同時，他們還添加一個β-珠蛋白基因的功能拷貝，誘導更多的血紅蛋白產生。

　　在細胞系研究中，研究人員測試了他們的載體，其中包括一個編碼成人血紅蛋白的基因和一段靶向BCL11A的miRNA序列。他們發現，該載體能夠在體外同時提高胎兒和成人血紅蛋白。雖然BCL11A沒有被完全敲除，但這種抑制足以減少突變成人血紅蛋白的產生。通過雙管齊下的策略，這種載體能夠比單獨表達β-珠蛋白的載體誘導更多的功能性血紅蛋白生成。

　　“未來，我們計劃使用更強大的載體來評估這種方法，”Rivella說。“通過結合這兩種技術，我們希望制造出一種更強大的載體，為血液病患者提供治療水平的血紅蛋白。”

　　這項研究得到了費城兒童醫院CuRED Frontier計劃的支持，該計劃致力于為鐮狀細胞病和β-地中海貧血等血液疾病尋找新型和改進的治療方法。