利用誘導性多能干細胞技術構建人類心臟病細胞模型

　　來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員利用從患有一種常見心臟病的病人身上提取的皮膚細胞構建出的心臟細胞樣細胞并不能像在沒有患上心臟病的家族成員身上通過同樣手段獲得的細胞那樣強烈地收縮。這些心臟細胞樣細胞也呈現出異常的結構,而且對啟動每次心臟跳動的周期性鈣信號反應遲鈍。

　　在這項研究中,研究人員利用誘導性多能干細胞技術將取自患有擴張型心肌病的病人體內的皮膚細胞誘導為心肌細胞樣細胞,而在美國,擴張型心肌病是導致心力衰竭和接受心臟移植的主要原因之一。這一發現也越發地證明iPSC能夠真實地反映它們所來自的病人的疾病狀況。

　　研究人員利用新構建出的患病細胞和正常細胞,從而能夠首次直接地觀察一種常見的β受體阻滯劑的療效以及驗證一種當前正處于臨床試驗中的基因療法的潛在有效性。

　　論文通訊作者和心血管醫學副教授Joseph Wu博士說,"人原代心臟細胞很難獲得,而且在實驗室條件下不能長久存活。"相反地,研究人員只能依賴來自鼠類心臟的跳動得更加快的細胞來進行研究,以便更多地理解人心臟病。如今,研究人員利用病人皮膚細胞獲得的iPSC構建出心臟細胞,從而能夠詳細地研究一種常見的心臟病和這些細胞如何做臨床介入作出反應。

　　這項研究是最新的一例有時被稱作"在盤碟中疾病"研究的研究。其他研究人員已利用iPSC技術把從患有帕金森病、馬凡綜合癥、肌萎縮側索硬化癥以及其他疾病的病人體內獲得的體細胞重編程為干細胞。

　　這項研究有著重大的影響。根據Wu博士的說法,心臟藥物不能投放于市場的一個主要原因之一就是它們存在意想不到的心臟毒性。當前,這些藥物要在從倉鼠卵巢或人胚胎腎臟細胞中獲得的常見性實驗室細胞系中進行藥物毒性預篩。盡管這些卵巢和腎臟細胞經人工誘導后來模擬人心臟細胞的電生理性質,但是它們仍然與實際情形相差太大。因此,在進行臨床試驗之前,一種可靠地提供患病的和正常的人心臟細胞以便進行藥物療效測試的來源可能能夠改善藥物篩選,節省幾十億美元以及改善無數病人的生命。

　　Wu和論文第一作者Ning Sun博士在一個患有遺傳性的家族性擴張型心肌病的家族的三代中的7個成員體內獲得的皮膚活組織中進行研究。他們當中有4個人遺傳一種特異性的基因突變, 這個被稱作TNNT2的基因發生突變后導致這種疾病產生,而另外3個人則沒有發生這種突變。研究人員利用iPSC技術將從患上和未患這種疾病的家族成員體內提取的皮膚細胞誘導為干細胞,然后這些干細胞經誘導后變成心肌細胞以便進一步開展研究。他們比較了起源自患上和未患這種疾病的家族成員的心肌細胞。

　　Sun說,"我們不能確切地知道這個家族攜帶的基因突變如何影響心肌細胞的收縮性。其他研究已表明這種突變降低鼠類細胞對鈣的敏感性,但是在人細胞中我們并沒有直接的生物化學數據來證明這點。在這項研究中,我們能夠證實起源自含有這種基因突變的病人的心肌細胞具有更低的收縮力。我們也觀察到,就像鼠類模型中預測的那樣,這些患病的心肌細胞對鈣信號更不會產生反應。"在正常的心臟中,心臟細胞內部鈣濃度快速的和周期性的增加觸發每次收縮。

　　Wu和Sun也觀察到相比于正常的心肌細胞,患病的心肌細胞呈現出結構上的不同,而且更容易受機械壓力的影響。

　　當研究人員用一種常用來治療心肌癥的β受體阻滯劑即美托洛爾處理患病的心肌細胞時,他們發現它像人們期待中的那樣降低收縮頻率。它也增加這些細胞對鈣的反應性,而且隨著時間的推移,它還有助于消除患病細胞和正常細胞之間存在的一些結構上差異。

　　最終,他們證實加入一種被稱作Serca2a的蛋白能夠顯著性地改善患病心肌細胞的收縮力度,而且Serca2a可能是通過抑制發生突變的基因TNNT2產生的有害影響而發揮作用的。Serca2a當前正處于臨床試驗中,并且可能作為一種基因療法來治療擴張型心肌病。

　　接下來,研究人員想繼續研究起源自患這種疾病的含有其他突變的病人的細胞。