利用DNA編碼化合物庫實現新藥研發

　　2016年12月9日Robert A. 等研究者發表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇標題為《DNA-encoded chemistry： enabling the deeper sampling of chemical space》的論文引起了世界范圍新藥研發領域的廣泛關注。

　　在文中，作者詳細闡述了DNA編碼化合物庫（DEL）對更快更廣泛地拓展類藥分子化學空間所具有的超出傳統小分子合成化學的便利與優勢。那么DNA編碼化合物庫技術是如何對拓展類藥分子化學空間產生更為積極的作用，又何為類藥分子化學空間，本文將對這些問題進行著重介紹。

　　因目前絕大多數藥物分子都具有有機化合物的特征，因此本文中所談到的化學空間及相關模型均默認為有機小分子的化學空間。

　　如何有效利用化學空間來幫助新藥研發？

　　化學空間，即根據有機小分子化合物結構特征，以特定的算法，用數學圖形的形式來描述有機小分子化合物的集合。廣義上的化學空間是一個異常龐大的分子集合，包羅萬象，甚至遠遠大于目前已經通過合成化學制備出的有機化合物，這種廣義的化學空間對新藥研發并沒有太大的實際意義。而即便根據Lipinski ’s Rule 5等原則在10的60次方數量級以上的有機小分子化學空間中建立的所謂類藥分子化學空間也仍然包含了非常龐大的化合物種類，如此龐大的體系仍然給藥物研究帶來了極大不便。因此就出現了多種多樣的具有特殊意義的子空間數據庫。正如Jean-Louis Reymond在《The Chemical Space Project》一文中將目前主流的化學空間數據庫的特點和使用作以對比，其中GDB-17數據庫所涵蓋的類藥分子數目最大，目前已達到166.4 billion。當然各種數據庫都具有自己的特性，建立的考察依據、算法及側重方向雖各有不同，但仍為藥物分子改造及更深遠的化學空間拓展起到了很好的指引作用。

　　各類化學空間數據庫簡介

　　其實，早在1875年，Cayley就已經開始注意到化學空間的概念，并對化學空間的描述做了很多的嘗試。隨著近幾十年科學技術的發展及藥物研究領域的蓬勃發展，很多國內外科學家都在拓展化學空間、增加藥物分子的多樣性方面做了非常重要的工作，Martin D. Burke等研究者在《A Planning Strategy for Diversity-Oriented Synthesis》一文中明確提出分子多樣性導向的合成方式（Diversity-Oriented Synthesis），并詳細闡述了多樣性導向合成這一合成方式可以更高效的地深度拓展類藥分子化學空間，而覆蓋更多的化學空間將會帶來更多成藥分子的可能性。但如何快速地合成出更多類型的小分子化合物并進行藥物活性的篩選將成為更大的挑戰。

　　DNA編碼化合物庫可以很好地解決上述難題

　　1992年，Brenner， S. 和 Lerner， R. A.兩位科學家在《Encoded combinatorial chemistry》文中首次提出DNA編碼化合物庫的概念以及從建立DNA編碼化合物庫到最終化合物篩選的理論基礎和實驗方法。目前DNA編碼化合物已經廣泛適用于新藥研發領域中苗頭化合物的合成及篩選當中，并且起到了非常重大的作用。DNA編碼化合物庫以split-pool的方式，基于多種兼容DNA的化學反應（DEC）以及龐大的Building block試劑庫，以及特殊的化合物編碼-解碼方式，能夠同時批量合成有機小分子化合物并進行藥物活性篩選，不僅以高出相對于傳統合成方式數量級的差距提高了合成通量，同時也大大縮短了合成的周期，也正因此為深入拓展及覆蓋類藥分子的化學空間提供了更為高效的方式，使增加新藥數量、大幅縮短藥物研發周期、減少研發成本成為了可能。

　　Brenner and Lerner DNA-encoding concept manuscript

　　Robert A. 在文中展示的數據顯示，目前國內外的藥物研發企業及其他科研機構，基于DNA編碼化合物庫，已經篩選出數量眾多的活躍的苗頭化合物，涵蓋了小分子活性化合物和大環活性化合物，IC50最低達到0.3nmol，如國外的GSK，X-Chem，Ensemble等以及國內第一家擁有自主創新DNA編碼化合物庫平臺的成都先導藥物開發有限公司，均已受到業界的廣泛關注。

　　DNA編碼化合物庫篩選成果

　　（2014.3.1-2016.6.30）

　　除開已經完成臨床I期的治療慢性阻塞性肺病的GSK2256294以外，根據文獻報道，仍然還有許多優秀的化合物來自于DEL技術。從2014.3.1到2016.6.30期間期間已公開的基于del技術篩選出的活性化合物如下。

　　基于DEL篩選出的活性化合物簡介

　　DNA編碼化合物庫能夠覆蓋更廣闊的化學空間

　　那么目前DNA編碼化合物庫的化學空間究竟又是怎樣一種情況？DNA編碼化合物庫的分子結構類型已經覆蓋了多少的化學空間？其分子的理化性質又呈現出怎樣一種分布呢？相信這些都是大家急于想了解的內容。

　　《Chemical Space of DNA-Encoded Libraries》的作者Raphael M. Franzini和Cassie Randolph在文中通過大量實驗數據總結了目前已經公開的，從DNA編碼化合物庫中經過活性篩選出的活躍化合物的分子量（MW）和疏水參數（ClogP）等理化性質的大致分布，并對這些分子中所采用的DNA兼容性化學反應（DEC）進行了相關研究。Oliv Eidam 和Alexander L. Satz在《Analysis of the productivity of DNA encoded libraries》文中基于小分子化合物活性篩選數據庫（ChEMBL）也進行了DNA編碼化合物庫化學空間的研究并得到了類似的結果。

　　從眾多科研成果中不難看出，DNA編碼化合物庫能夠覆蓋更廣闊的化學空間，非常有利于類藥分子化學空間的拓展。但同時也存在著一些急需改進的問題。比如相對于化合物的其他理化性質，分子量偏大的問題在DNA編碼化合物各種性質中比較突出。隨著DNA編碼化合物庫維度的增加，分子量也隨之顯著增加。但文中也指出，即便如此，大部分DNA編碼化合物的分子量仍然低于早期組合化學的分子，且其他理化性質均分布在相對較好的范圍內，這也為DNA編碼化合物庫在藥物研發中的地位提供了很好的佐證。

　　為了更好地拓展DNA編碼化合物庫的化學空間，建立化合物性質更好的DNA編碼化合物庫，增加活躍化合物的數量，提高苗頭化合物的性質，已經不能夠單純地增大DNA編碼化合物庫的大小，增加DNA編碼化合物的數量，而是需要從根本上增加化合物庫分子的多樣性，覆蓋更大更有類藥性的化學空間；開發更多新的DNA兼容的化學反應類型（DEC）使化合物結構更加緊湊的同時有效降低分子量。

　　即便面對著諸多挑戰，正如Robert最后在文中所述，對DNA編碼化合物庫的不斷投入將會繼續加深這項技術在拓寬類藥分子化學空間中的應用。