前列腺特異性抗原的臨床應用及進展

　　【摘要】  前列腺特異性抗原（PSA）用作檢測前列腺癌的腫瘤標志物之一，在臨床實踐中得到了廣泛的應用。本文就PSA的生物學性質及其在臨床醫學中的應用與進展進行了綜述。       
　　【關鍵詞】  PSA 前列腺 腫瘤標志物

　　自前列腺特異性抗原（Prostate specific antigen;PSA）發現以來，由于良好的組織特異性，被廣泛地用于前列腺癌（prostatic carcinoma，PCa）的檢測、診斷和療效觀察，隨著人們生活水平的提高，飲食結構的不斷優化，我國人口在老齡化的同時，PSA的發病率呈逐年上升趨勢，因此對PSA的認識與研究在國內已非常深入。在美國，前列腺癌是除皮膚癌外最常見的男性惡性腫瘤，其死亡率位居男性惡性腫瘤的第二位。一旦前列腺癌發展到激素抵抗的階段，就沒有有效的治療方法。因此，應該提倡早發現、早診斷、早治療。

　　1 PSA的生物學性質     
　　PSA是由前列腺腺泡和導管相連的上皮細胞分泌的一種激肽釋放酶樣蛋白酶，經純化后是為30kD的單鏈糖蛋白，分子量34，000，等電點為6.9，分子中擁有93%的肽鏈、7%的糖。PSA主要存在精液、前列腺、血液及尿等體液中，正常人精液中PSA濃度為0.5～5.0g/L。PSA是精液中的主要蛋白質，它的功能是使射精后的精液凝塊液化，精液中的絲氨酸蛋白酶樣的檢驗地帶網特異物質是PSA作用的底物。它們是凝塊的主要組成部分（精液素Ⅰ、Ⅱ及纖維結合素）。這些蛋白質被PSA降解為更小的可溶解的碎片，從而增加了精子的活動力。PSA還能釋放激肽類物質刺激平滑肌收縮，消耗精漿中的糖蛋白，這一過程可導致精細胞過早死亡。在血清中PSA的半衰期只有2.2～3.5d。    
　　Stenman ［1］ 等證實PSA在血清中主要有兩種存在形式:一種是游離型的PSA（F-PSA），約占血清PSA總濃度的10%～30%。另一種是與α 1 -抗糜蛋白酶（ACT）結合的PSA（PSA-ACT），約占血清PSA總濃度的70%～90%。對于健康男性，釋放入血中的PSA濃度很低，為<4μg/L。另據文獻報道，PSA還能和α 2 巨球蛋白（α 2 M）以及α 1 -蛋白酶抑制劑（API）結合。PSA和α 2 M結合后，PSA的表位完全被占據，沒有多余表位與抗體結合并識別;然而，ACT、APⅠ和PSA分子結合后，PSA仍保留部分抗原表位。因此臨床上可以直接通過免疫學方法測定PSA有PSA-ACT、PSA-API和F-PSA三種形式。但是，在前列腺癌病人血清中，PSA會同現另外的組合形式，比如PSA與蛋白C抑制劑的組合等。     
　　2 PSA的臨床應用及進展     
　　2.1 PSA在前列腺疾病診斷和治療中的應用 目前PSA在臨床上主要用作PCa與良性前列腺增生（BPH）的早期篩選與鑒別診斷Gustafsson ［2］ 等用直腸指診（DRE）、直腸超聲檢查（TRUS）、PSA測定三種方法對2400例55～70歲男性進行了調查，共發現PCa65例其中80%PSA大于正常，而DRE與TRUS的檢出率分別為11%和26%，說明PSA在診斷PCa方面是比較敏感的指標。有資料表明 ［3，4］ :在BPH病人中約有21%～47%PSA增高。特別在4～10μg/L（范圍內，PCa和BPH病人的PSA濃度有相當的重疊區域，因此在這個灰色區內如何鑒別PCa和BPH尤為重要）。目前有以下幾種方法可供參考:（1）F-PSA與PSA比值的臨床應用。根據付雷等 ［5］ 的研究報告，PCa病人PSA水平較BPH病人F-PSA/PSA比值明顯下降，差異顯著，表明PCa病人血清中PSA水平升高主要以結合態水平升高為主，同時伴有游離態水平下降，即PSA總量中游離與結合態比例的改變。（2）Benson ［6］ 等提出前列腺特異抗原密度（PSAD）:PSAD是由PSA血清濃度除以前列腺體積而得，前列腺體積由經直腸B超測量前列腺三個徑線，由橢圓形狀體積求得;即前列腺長×寬×高×0.523，以0.1μg/L為界限值，大于0.1μg/L主要考慮為PCa，小于0.1μg/L主要考慮為BPH。（3）Li Liah ［7］ 等提出PSA-ACT/PSA的比值來區分PCa和BPH。以0.66為臨界值，大于0.66主要考慮PCa，小于0.66主要考慮BPH。（4）Carter ［8］ 等提出PSA速率（PSAV）:是為PSA在血清中單位時間內的變化率，因為腫瘤上皮的體積變化比良性增生上皮體積變化要快，相應PCa病人的PSAV比非癌癥患者要高，因此可用來鑒別PCa和BPH患者。（5）Takayoshi ［9］ 等提出利用PSA與精漿蛋白的比值來區分PCa和BPH，以1.45為界限值，大于1.45應考慮PCa，小于1.45應考慮BPH。（6）PSA-α 2 M/T-PSA比值的應用。Zhang等 ［10］ 用高pH值作為改變因素，使PSA-α 2 M變性后進行測定，盡管此法測定的PSA-α 2 M比實際值低，但在總PSA濃 度為4～10μg/L的診斷灰色區內，PSA-α 2 M/T-PSA的比值在BPH患者為19.5%，在PCa患者為14.5%。另外，Zhang等 ［11］ 用TR-FIA測定了血清中的PSA-API復合物，定量了PCa和BPH病人血清中的PSA-API的百分率，PSA-API與T-PSA比值在PCa病人為18%，而BPH病人為36%。他們測定血清F-PSA、PSA-ACT和PSA-API濃度之和約等于T-PSA濃度。在BPH患者，F-PSA、PSA-α 2 M和PSA-API與T-PSA的比值明顯高于PCa患者。  

　　2.2 PSA與前列腺疾病分期的相關性 ［12］  PSA是一種主要由前列腺上皮細胞分泌的蛋白酶，當正常的腺管結構遭到良性、惡性腫瘤或炎癥的破壞時，其血漿水平升高，在以4μg/L為臨界值時，PSA對前列腺癌Ⅰ～Ⅳ期的敏感性分別為63%、71%、81%、88%;其他癌（胃腸道癌、泌尿生殖系統癌、乳癌、肺癌等）的陽性率為1%～5%;前列腺良性肥大患者的陽性率為20%;泌尿生殖道炎癥等疾病為7%。前列腺良性肥大患者血清PSA濃度一般均<20μg/L;而前列腺癌Ⅰ～Ⅳ期患者PSA>20μg/L者依次為17%、38%、62%、68%。    
　　2.3 PSA在前列腺疾病療效評估與監察腫瘤轉移上的作用 因PSA在血清中的半衰期為2.2～3.5天，故可用來監測前列腺根除術患者的狀況，Huduson ［3］ 對前列腺根除術病人隨訪15～120個月，定期檢測PSA，結果包膜內癌累及包膜的PSA濃度在0.6μg/L以下分別為89%、87%，而累及精囊盆腔淋巴結的PSA濃度在0.6μg/L以下僅占34%。平均隨訪21.7個月后，未降至0.6μg/L以下，80%要復發，而PSA<0.6μg/L以下只有0.76%復發。所以對前列腺根除術患者應定期檢測PSA濃度，以防復發。Chybowski ［13］ 等研究了521例患者的PSA水平與骨轉移間的關系，結果顯示血清PSA濃度在預測骨掃描陽性率上很有價值。Stamey ［14］ 等研究了102例PCA患者，發現當PSA大于50μg/L時，約2/3有鏡下淋巴結轉移，90%有精囊浸潤，所以PSA是監測前列腺根除術后是否有殘存癌和轉移癌的一個非常敏銳的指標。   
　　2.4 PSA在其它非前列腺組織和體液中的研究進展 最近研究發現PSA在女性多種組織和體液如乳汁、羊水、胎盤中也存在，尤其對女性血清中PSA濃度與乳腺疾病的相關性研究比較活躍。Nosrathen ［15］ 等報道健康女性血清中存在PSA，但并非所有健康女性的血清中均能檢測到PSA，對血清PSA濃度較高的女性作進一步研究發現，血清PSA濃度隨月經周期性變化。PSA濃度在卵泡期的中后期達到峰值，隨后逐漸降低，在黃體期的中后期達到最低值。Yu H ［16，17］ 在女性哺乳期的乳汁中和孕期婦女的羊水中檢測到PSA。還有研究報道30%的乳腺腫瘤能產生PSA ［18，19］ 。PSA在乳腺腫瘤診斷治療中的作用越來越受到重視。Black MH ［20］ 等研究發現乳腺癌患者血清中游離PSA（F-PSA）是優勢分子，占總PSA的50%以上，其濃度比乳腺良性增生病或健康女性高出5倍。用F-PSA鑒別乳腺癌和乳腺良性增生病的靈敏度高達96%，因此F-PSA對鑒別乳腺良惡性病變有重要價值。此外，Black MH ［21］ 等還研究了乳頭溢液中（NAF）PSA濃度，NAF中PSA濃度與乳腺癌的危險性呈負相關，可作為預測乳腺癌危險性的血清學指標。女性體液中發現PSA，使PSA的研究更加復雜化，同時也拓展了PSA的應用領域。

　　3 NACB（美國臨床生物化學學會）和EGTM（歐洲腫瘤標志物組織）關于PSA在前列腺疾病應用中的建議［22］      
　　NACB和EGTM同意美國癌癥協會關于前列腺癌的診斷建議，不能單獨使用PSA，而應結合DRE對疾病進行評價。對于很小的腫瘤，PSA的檢測會給出矛盾的結果，不建議使用低的CUT-OFF值（2μg/L）。NACB強調每次PSA的分析測試應使用年齡和種族特異性參考值范圍，而EGTM不建議使用年齡特異性參考范圍。當血清總PSA水平為4～10ng/ml，而DRE陰性時，建議使用F-PSA百分含量幫助區分BPH和前列腺癌，但需對各種情況下的F-PSA和總PSA檢測結果的醫學判定界線進行驗證。建議在前列腺擠壓前以及前列腺炎愈合數周后抽取血樣并按下述要求進行樣本處理:靜脈采血后3h內進行離心，分離出血清即時檢測或存放于冰箱內。血清樣本在冰箱內可貯存24h。若24h內不能進行分析測試，標本應凍存（至少-20℃以下，最好-30℃以下）。將高靈敏的實驗方法用于分析時，建立對靈敏度進行驗證，并報告給臨床醫生。應設立該靈敏度水平的質控品。也應考慮個體中的生物學變異（在低濃度時可能會很高）的影響。建議結果報告中應包括以下信息和說明:PSA和DRE聯合應用、測定的名稱、測定的靈敏度、確定的參考范圍（應考慮建立參考值范圍時的人群種族和地域差異）。  

導讀： 參考文獻 1 Stenman NH.Cancer Res，1991，51:222. 2 Gustafsson O.J Urol，1992，147:841-845. 3 Hudson MA.J Urol，1989，142:1011. 4 Stamey TA.Monogr Urol，1989，151:1565. 5 傅雷，王自正.王書奎，等.游離與

　　參考文獻

　　1 Stenman NH.Cancer Res，1991，51:222.

　　2 Gustafsson O.J Urol，1992，147:841-845.　

    3 Hudson MA.J Urol，1989，142:1011.   
　　4 Stamey TA.Monogr Urol，1989，151:1565.    
　　5 傅雷，王自正.王書奎，等.游離與總前列腺特異性抗原比值臨床應用.中華檢驗醫學雜志，2000，1:40.　

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