前列腺癌SPOP基因突變導致細胞耐藥的分子機制

　　編碼E3泛素連接酶SPOP的基因在原發性前列腺癌中經常高頻突變，但是SPOP突變如何導致前列腺癌的發病機制仍知之甚少。應激顆粒（stress granules）的組裝是細胞在應激狀態下生存的一種進化保守策略，在人類癌癥當中經常上調表達。

　　近日，復旦大學生命科學學院王陳繼、李瑤團隊，發表了題為“Prostate Cancer-associated SPOP Mutations Enhance Cancer Cell Survival and Docetaxel Resistance by Upregulating Caprin1-dependent Stress Granule Assembly”的研究論文，解釋了在前列腺癌中SPOP基因突變激活應激顆粒異常表達并抑制細胞死亡的分子基礎。

　　這一研究發現公布在Molecular Cancer雜志上，文章通訊作者為王陳繼副研究員、李瑤教授和海軍軍醫大學附屬長海醫院任善成副教授，第一作者為史晴，朱亞生和馬堅。

　　在這篇文章中，研究人員通過酵母雙雜交的方式確定了應激顆粒成核蛋白Caprin1與SPOP存在相互作用，發現了細胞質中的SPOP蛋白會觸發Caprin1的泛素化降解，而在SPOP突變的前列腺癌細胞系和病人樣本中，Caprin1的表達異常增多。

　　SPOP可以抑制應激顆粒的組裝，然而，前列腺癌相關的SPOP突變會通過一種Caprin1依賴的方式促進應激顆粒的組裝。通過敲除SPOP或者表達前列腺癌相關的SPOP突變體可以誘導應激顆粒的組裝，可以抵制化療藥物多西他賽，砷酸鹽等導致的細胞死亡。

　　研究人員通過細胞水平，病人樣本以及小鼠移植瘤模型進行了一系列機制與功能分析，最終闡述了在前列腺癌中SPOP調控應激顆粒信號的生物學意義和臨床意義。

　　這一研究首次報道了前列腺癌相關的SPOP突變對應激顆粒信號通路的調控，以及SPOP突變與腫瘤耐藥的相關性。