化療引起的神經性病理性疼痛：預防與治療

　　化療引起的周圍神經病變（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）的臨床表現有疼痛、麻木和刺痛，嚴重影響患者的生活質量。世界各地的研究者們進行了大量的基礎和臨床研究工作，取得了一定成果。梅奧診所的研究人員探討了早期和晚期CIPN疼痛的關系，發現早期的軀干疼痛以前被認為是肌痛，但現在被認為是一種急性的神經病變，一定程度上預測著之后致殘性神經病變的發生。例如，紫杉醇所致神經病變可能是從一種急性疼痛綜合征開始，隨后產生了一種更嚴重的、慢性的神經病變。

　　另一個獨特的神經病變是由奧沙利鉑引起的，臨床表現為早期的冷敏感，然后轉化為持久的疼痛、麻木和刺痛，這也是所有CIPN中最難治療的。研究顯示，在奧沙利鉑治療的每個周期中，神經傳導的振幅和速度都在逐漸下降，表皮神經纖維密度也逐漸降低、爾后消失，神經纖維是否能夠及時重塑還不清楚。

　　在化療結束后，CIPN會繼續惡化，即使通過及時減少劑量，癥狀仍然會持續很久，這一現象被稱為“滑行”，鉑類藥物導致的這一現象最為明顯。化療藥物引起的損傷可能在給藥后2~3月內都不明顯。而奧沙利鉑引起的神經病變無論是化療結束數周出現，還是化療結束后2~3月出現，病變惡化的比例和程度相同。在接受紫杉醇、硼替佐米或沙利度胺用藥10年后甚至更長時間，仍有患者發生CIPN。

　　1.CIPN的臨床實踐認識

　　目前美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）和美國臨床腫瘤學協會（ASCO）不推薦任何更具體的評估，比如可能在臨床試驗中使用。目前的指南未推薦CIPN患者何時減少或停止化療。然而，如果病人在治療過程中產生了明顯的神經病變，就應考慮停用藥物或減少劑量。

　　2.CIPN的預防

　　有許多治療神經性疼痛的傳統療法，但在預防CIPN的過程中并沒有特別有效的藥物，如維生素、礦物質、草藥和非藥理策略都被研究過，卻收效甚微。

　　2.1Goshajinkigan

　　日本的一種傳統藥物，由10種不同的草藥組成的配方，用于治療糖尿病神經病變。第一次對goshajinkigan的CIPN研究涉及45例未切除的結直腸癌患者，他們接受了奧沙利鉑、氟脲嘧啶和亞葉酸鈣（FOLFOX）化療，其中22例接受了goshajinkigan治療。在20個療程后，goshajinkigan組的3級周圍神經病變發生率明顯降低，為75%（治療組）VS33%（對照組）。一項Ⅱ期隨機雙盲對照試驗評估89例接受奧沙利鉑化療的患者，goshajinkigan組2級和3級神經病變的減少較安慰劑組有統計學意義。然而，一項更大、更明確的三期隨機雙盲對照試驗評估了接受FOLFOX的患者使用這種藥物，治療組310例患者中有142例因發現2級或更嚴重的神經毒性明顯更高而終止化療。基于這些結果，goshajinkigan并沒有被推薦用于預防CIPN。

　　2.2鈣鎂合劑

　　一項3期隨機對照雙盲試驗，靜脈給予鈣鎂合劑作為CIPN的預防策略，患者接受鉑類為基礎的化療，結果顯示，鈣鎂合劑的補充較安慰劑組沒有減少神經病變的發生。因此，不建議使用鈣鎂合劑進行CIPN預防。最近的一份報告顯示，患者在接受奧沙利鉑治療的10年時間里使用鈣鎂合劑的效果產生了波動和下降，在上述三期試驗結果報道之后徹底停用了鈣鎂合劑。

　　2.3乙酰L-肉堿

　　這種改良的氨基酸，在動物模型的研究結果顯示，能夠改善鉑類和紫杉醇類引起的神經病變。然而，在預防接受紫衫類治療的女性乳腺癌引起的神經病變的一項隨機對照研究表明，它與提高CIPN的發病率有關。基于這個消極的結果，該藥已經不被推薦用于CIPN的預防。

　　2.4α-硫辛酸

　　該抗氧化劑在隨機雙盲對照試驗中用于預防接受鉑類化療誘導的神經病變的患者。243例研究對象，只有70例完成了試驗，盡管兩組的脫組率都較高（高流失率的部分原因是由于采用了高頻率的劑量來治療），兩組的疼痛評分沒有差異。

　　2.5維生素E

　　使用維生素E的最大的隨機對照雙盲試驗，包括207名使用紫杉醇類或鉑類制劑治療的患者，在神經病變發病率、發作時間、需要減少化療藥物劑量等方面，治療組和安慰劑組均未有顯著差異。因為沒有任何有力的證據支持它的使用，維生素E不被推薦用于CIPN的預防。

　　2.6ω-3脂肪酸

　　在伊朗的一項小規模試驗中，60名接受紫杉醇化療的患者隨機分為兩組，在化療后的一個月中，一組服用安慰劑，另一組服用ω-3脂肪酸———640mg tid。CIPN的發生率為ω-3脂肪酸30%vs安慰劑59%，考察神經病變評分、阻斷腓腸神經傳導以及感覺動作電位的峰對峰振幅，表明ω-3脂肪酸既廣泛又便宜，且毒性非常低。不過這一試驗并沒有被重復，相關證據有待進一步證實。

　　2.7運動

　　新興的數據支持運動改善CIPN，并可能有助于CIPN發生后修復受損的神經。這些數據包括病人在接受神經毒性化療前、化療時、化療后接受運動的情況。關于運動預防CIPN的試驗招募了314名接受化療的患者，隨機分為常規護理組和常規護理加上運動組（標準化、個體化、中等強度、家庭化的6周漸進式步行和阻力鍛煉）。運動組相對于不運動組顯著改善了神經癥狀。確切的運動處方還沒有開發出來，但在中等到劇烈運動中花費的時間越長，CIPN就越少。同樣，運動對于患者其他方面的益處也很明顯。推薦病人每天至少做20min的步行。

　　3.CIPN的治療

　　3.1杜洛西汀（duloxetine）——具有可靠功效的非阿片類藥物

　　一項多中心隨機雙盲交叉試驗，研究杜洛西汀（duloxetine）對紫杉類或鉑類相關的CIPN患者的作用。231位病人被隨機分配到接受杜洛西汀5周（第1周每天30mg，后4周每天60mg）和安慰劑5周、一段洗脫期后行交叉實驗。初始接受杜洛西汀的患者較初始接受安慰劑的患者疼痛評分減少有顯著差異。接受杜洛西汀的患者中，59%的患者經歷不同程度的疼痛減輕，而接受安慰劑的患者中只有38%患者經歷不同程度的疼痛減輕。相比之下，其他抗抑郁藥沒有顯示出類似的功效。在小型試驗中，研究了三環抗抑郁藥去甲替林（nortriptyline）和阿米替林，但與安慰劑相比，沒有明顯減輕疼痛癥狀。

　　3.2抗驚厥藥物——在隨機試驗中，非阿片類藥物并不比安慰劑更好，但可能會對個別病人有幫助

　　雖然抗驚厥類藥物如加巴噴丁（gabapentin）通常被用于治療其他神經病理性疼痛，但對于CIPN的患者并沒有被證明有效。在一項115名CIPN患者的雙盲對照試驗中，與安慰劑相比，加巴噴丁沒有改變癥狀的嚴重程度。另在131名CIPN患者中，拉莫三嗪（lamotrigine）也被進行了同樣的研究，在經過10周的治療后，在疼痛減輕的程度上也沒有差異。與單獨使用相比，去甲替林和加巴噴丁的聯用對神經病理性疼痛的作用更顯著。

　　3.3局部應用布洛芬（baclofen），阿米替林（amitriptyline）和氯胺酮（ketamine-BAK）

　　在一個隨機的安慰劑對照試驗中，局部應用BAK治療4周后，在BAK組上看到了一個小的、但沒有統計學意義的獲益（P=0.053）。值得注意的是，在該研究的運動子量表中，有統計學意義的改善（P=0.021）。采用隨機雙盲安慰劑對照的方法研究了氯胺酮和阿米替林的相關組合，但經6周的治療后沒有表現出類似的效果。然而，由于毒性很小，BAK凝膠可能值得個別患者嘗試。

　　3.4局部使用低濃度的薄荷醇

　　接受硼替佐米和接受卡鉑治療產生CIPN的患者，接受1%薄荷醇（menthol）局部治療后神經癥狀緩解，并能夠繼續化療。一項2期臨床試驗，局部使用1%的薄荷醇后，38例患者中有31例的疼痛評分得到改善（P<0.001）。可能的作用機制：阻斷疼痛傳導受體和以一種舒緩的感覺替代疼痛沖動。

　　3.5局部使用加巴噴丁

　　該藥被報道用于化療后的神經痛，參與試驗的23人中，有11人疼痛評分下降了30%。加巴噴丁的膏劑濃度為6%，每天使用三次。局部涂抹可以避免該藥的典型副作用如鎮靜、疲勞和水腫。因為即使大面積使用，吸收劑量最多為100mg/天。但是目前還沒有研究局部使用加巴噴丁的隨機對照試驗。

　　3.6阿片類藥物

　　沒有公開的證據表明，阿片類藥物對CIPN有幫助，但是有時它們是唯一能提供幫助的藥物。在其他非CIPN神經病理性疼痛中，當神經藥物與阿片類藥物聯合使用時，其作用是相加的，例如加巴噴丁聯用阿片類藥物。

　　3.7其它

　　針對CIPN，除了藥物治療外，還有其它非藥物治療手段，包括脊髓刺激、針灸、擾頻器治療等，都顯示出一定的療效。相關的進一步研究正在進行中。

　　4.結論

　　CIPN越來越被認為是一個具有破壞性、難治性的問題。一些有前景的治療手段正在研究中，在能夠讓更多的患者受益前還有大量的工作要做。沒有已證實的有效的預防性藥物，ω-3脂肪酸有一些應用前景，但是僅靠一個小型研究顯然還不夠，需要大樣本重復驗證。對于已形成的CIPN的治療，具有明確療效的藥物是度洛西汀。在開展臨床研究時可以嘗試一系列神經病理性鎮痛藥物，從每個神經性疼痛藥物中獲益的人數只有1/3，每一種藥物至少需要給藥兩周來全面評估它是否有效。對于真正難治性疼痛，嘗試使用脊髓刺激可能有意義。擾頻器治療是一個有前景的非侵入性治療方式，已經在隨機試驗或替代治療中得到驗證。針灸似乎對一些病人有幫助，但試驗數據是相互矛盾的。在化療前、化療期間和化療后的鍛煉有很多好處，包括改善CIPN。