北京大學Nature子刊發表測序新成果

　　來自北京大學、深圳華大基因研究所、新加坡眼科研究員等機構的研究人員，采用外顯子組測序的方法揭示出UBE3D基因與年齡相關性黃斑變性的發病有關聯。這一研究發現發布在4月15日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

　　北京大學人民醫院的黎曉新(Xiao-Xin Li)教授、趙明威（Ming-Wei Zhao）教授以及復旦大學的周鵬（Peng Zhou）副主任醫師是這篇論文的共同通訊作者。

　　年齡相關性黃斑變性（AMD）以往被稱為老年性黃斑變性，是由于黃斑區色素上皮退化、新生血管膜形成而導致慢性進行性雙眼中心視力的減退。隨著社會的老齡化，發病率逐漸增高。全球據估計有超過三千萬的患者受到這個疾病的困擾（延伸閱讀：Science頭條文章：艾滋病藥物的第二重功用 ）。

　　AMD分干性(非新生血管性)和濕性(新生血管性)兩種。干性AMD主要為脈絡膜毛細血管萎縮、玻璃膜增厚和視網膜色素上皮細胞(RPE)萎縮等引起的黃斑區萎縮變性所致。濕性AMD主要為玻璃膜破壞、脈絡膜血管侵入視網膜下構成的新生血管，發生黃斑區視網膜色素上皮下或/神經上皮下漿液性或/和出血性盤狀脫離，最終成為機化瘢痕所致。其中，濕性AMD大約占10%，但是其導致嚴重的視力喪失的比率達到90%以上。

　　雖然AMD的病因還不是很清楚，但是研究表明生活環境因素和遺傳變異等都能提高AMD的發病風險。目前無論亞洲還是全世界，針對年齡相關性黃斑變性基因的研究采用的是GWAS技術，而該技術采用的是芯片，僅能對已知的或文章中已經報道過的基因進行再次測試。在新研究中研究人員轉而采用了外顯子組測序（Exome sequencing）技術。

　　外顯子組測序是近年發展起來的一種利用序列捕獲技術將全基因組外顯子區域DNA捕捉并富集后進行高通量測序的基因組分析方法。是一種選擇基因組的編碼序列的高效策略，且相對于基因組測序其成本較低。

　　研究人員首先采用外顯子組測序，對216個新生血管性AMD病例和1,553名對照人群的全基因組進行了非同義單核苷酸變異(SNVs)分析，發現了53個錯義突變。在隨后的驗證研究中，他們對來自東亞人群5個獨立組群的3,772個新生血管性AMD病例和6,942名對照人群進行了評估。發現了強有力的證據證實一個定位在UBE3D基因中的新型錯義SNV, rs7739323，與AMD發病有關聯。進一步，研究人員在UBE3D+/?雜合子小鼠中證實，除去UBE3D蛋白可導致異常數量的色素顆粒在視網膜色素上皮微絨毛區沉積，視網膜電圖結果顯示較正常對照組視網膜b波明顯下降。

　　UBE3D是一類泛素-蛋白酶體，具有降解蛋白質的功能。目前，UBE3D的功能尚不明確，但是在其他領域已發現UBE3缺乏可導致中樞神經系統異常物質沉積，因此可以推測UBE3D參與視網膜蛋白質降解，而該基因異常會導致無法識別待降解蛋白，從而使眼底異常物質沉積。

　　新研究結果表明了泛素-蛋白酶體系統有可能在新生血管性AMD的發病中發揮了重要的作用。