華中科技大學PNAS發表研究新成果

　　來自華中科技大學、江漢大學、埃默里大學醫學院等處的研究人員證實，tau蛋白K340位點SUMO化修飾(sumoylation)可促進tau磷酸化，并抑制泛素化介導的tau降解。研究結果發表在11月5日的《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

　　華中科技大學的王建枝（Jian-Zhi Wang）教授以及王小川（Xiao-Chuan Wang）副教授是這篇論文的共同通訊作者。王建枝教授從事老年性癡呆癥的發病機制和防治策略的研究。王小川副教授的研究方向為PP2A活性調節。現主要從事神經退行性疾病—老年性癡呆發病機制、早期診斷和防治的基礎研究。

　　阿爾茨海默氏癥（AD）是一種較為常見的，呈進行性發展的可致死性神經退行性疾病，主要病理改變是以細胞內的纖維原纖維纏結（NFTs）和細胞外的老年斑（SPs）形成為特征。

　　Tau蛋白是一種重要的微管相關蛋白，與微管一起構成神經細胞骨架結構，主要生理功能可促進微管蛋白聚合形成微管，維持其功能穩定。當tau蛋白發生過度磷酸化時，將失去穩定微管的作用，并以其為中心導致NFTs的形成進而導致神經推行性病變。此外，tau蛋白還有糖基化、甲基化、乙酰化、硝基化、泛素化等翻譯后修飾，其與tau蛋白的異常過度磷酸化及其降解均密切相關。因此，對以tau蛋白異常過度磷酸化為主的翻譯后修飾以及這些修飾對其降解的影響研究一直受到學術界高度關注。

　　SUMO為小的泛素樣修飾分子，含SUMO-1、SUMO-2、SUMO-3和SUMO-4四種類型，其功能是通過對底物蛋白進行SUMO修飾使底物蛋白的轉錄調控、底物蛋白功能和其在亞細胞器定位以及底物蛋白穩定性發生改變。底物蛋白的SUMO修飾可調節底物與其他蛋白之間的結合，既可干擾底物蛋白同其他蛋白的結合，又可為其他蛋白的結合提供位點，還可導致底物蛋白的空間構象發生改變從而暴露或隱藏同其他蛋白質的結合位點。SUMO與泛素可能存在相同的靶蛋白結合位點——賴氨酸殘基，故有些靶蛋白SUMO化和其泛素化具有拮抗作用。

　　在這篇新文章中研究人員證實，SUMO-1可以修飾tau，且tau的SUMO化誘導了tau過磷酸化。而在K340R位點（SUMO化位點）定點誘變tau，或是采用白果酸同時抑制tau的SUMO化可破壞SUMO-1的效應。反過來，tau過磷酸也促進了它的SUMO化；后者轉而降低了tau蛋白的可溶性以及泛素化，抑制了tau降解。此外，研究人員在阿爾茨海默氏癥大腦皮質中檢測到SUMO-免疫反應性增加、磷酸化tau共染色，大鼠原代海馬神經元暴露于β淀粉樣蛋白誘導了磷酸化tau劑量依賴性的SUMO化。

　　這些研究結果表明了tau的SUMO化與tau的過度磷酸化相互作用、相互促進，并通過拮抗其泛素化抑制了tau的降解，從而提供了阿爾茨海默氏癥tau聚集有關的一些新認識。