華人團隊發現全新抗癌機制免疫治療有效率或大幅提升

2018年6月15日，國家食品藥品監督管理總局批準免疫治療藥物PD-1抑制劑納武利尤單抗注射液（中文商品名歐狄沃，英文名Opdivo）在中國上市；

2018年7月25日，國家食品藥品監督管理總局批準免疫治療藥物PD-1抑制劑帕博利珠單抗注射液（中文商品名可瑞達，英文名Keytruda）上市。

接連的批準，意味著在全球刮起“免疫風暴”的抗癌藥正式登陸中國，患者在家門口就能用上最先進的藥物，我國的腫瘤治療真正進入了“免疫時代”。

短短數年間，PD-1抑制劑已經在近十種腫瘤中被證明具有明確的療效，它為癌癥治療帶來了橫跨多癌種的突破性進展，部分晚期患者因此長期生存，甚至臨床治愈。它幫助晚期惡黑患者將5年生存率從17%提高到34%，而晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率從4%提高到了16%。

然而，盡管被冠以“抗癌神藥”的稱呼，但PD-1抑制劑仍有一個致命缺陷：有效率低！在臨床中，PD-1抑制劑僅對20%左右的患者有效。

要真正實現治愈腫瘤的目標，當務之急是提高免疫治療的有效率。所有研究者們都在對這個目標發起挑戰。隨著研究的進行，PD-1抑制劑的聯合治療成為了一個方向，部分患者通過這個方式提高了免疫治療的有效率，但基于患者腫瘤細胞不同的免疫逃逸機制，PD-1抑制劑并不能解決所有問題。

而免疫治療的另一個方向，則是開辟新的免疫檢查點抑制劑。最近，一個華人科學家團隊站上了世界舞臺，實現了免疫治療的突破：華人科學家田志剛、孫汭針對免疫檢查點TIGIT抗癌機制的研究，讓我們找到了除PD-1抑制劑之外的，另一個具備治愈潛質的重要免疫治療藥物。

TIGIT免疫檢查點抗癌機制的發現，讓我們的另一個重要免疫細胞——NK細胞有了用武之地，也大大拓展了免疫治療應用于癌癥患者的治療方向。

TIGIT是什么？

要說清楚TIGIT免疫檢查點到底是怎樣運轉的，就要先從PD-1抑制劑說起。對于PD-1和PD-L1，各位讀者可能并不陌生：PD-1是表達在T細胞表面的一個蛋白，而PD-L1則是腫瘤細胞表面的蛋白。當人體通過一系列免疫反應，T細胞準備進攻大肆破壞的癌細胞時，狡詐的癌細胞就會把PD-L1這把“鑰匙”插進T細胞PD-1的“鎖”里。PD-1一旦PD-L1結合，就相當于黑客侵入了人體免疫系統，把自己的身份改變為“友軍”，從而避免遭受追殺。

而PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，就相當于破壞PD-1這把“鎖”或PD-L1這把“鑰匙”，一旦破壞兩者的結合，T細胞就能有效識別入侵者，重新開啟對癌細胞的追殺。通過這個機制，PD-1抑制劑的“治愈”潛力就能充分發揮。

TIGIT，就相當于上文中PD-1的角色。與之對應的，PD-L1的角色則由一個叫做“CD155”的蛋白扮演。不同的是，TIGIT主要表達在NK細胞表面，通過抑制TIGIT，阻斷TIGIT與CD155的結合，NK細胞將展現出對癌細胞強大的殺傷力。

TIGIT：NK細胞攻擊腫瘤的“紐帶”

為了證實這一猜測，恢復NK細胞的殺癌活力，田志剛、孫汭團隊在小鼠身上進行了針對TIGIT的實驗：首先，研究人員把黑色素瘤細胞注射到TIGIT敲除的小鼠體內，與存在TIGIT的小鼠相比，缺少TIGIT的小鼠轉移明顯減少，總體生存率顯著延長。

右邊紅色是缺少TIGIT小鼠

經過對病灶的活檢，大量NK細胞出現在腫瘤內，同時也表達了腫瘤壞死因子等，這就證實了通過對TIGIT的抑制，將能破壞腫瘤的免疫逃逸機制，從而實現通過免疫系統達成對腫瘤的殺傷。

由于部分T細胞表面同樣表達有TIGIT，為了確認殺傷主力的確是NK細胞，研究人員們還先后構建了僅有NK細胞缺失TIGIT的小鼠模型和免疫缺陷的小鼠模型，發現：在免疫缺陷小鼠中，TIGIT抑制劑仍舊可以讓NK細胞大舉攻擊癌細胞，延緩腫瘤的生長速度，縮小腫瘤的體積。

在這個實驗中，田志剛、孫汭團隊還順帶發現了一個彩蛋，這個驚喜讓研究者們對人體免疫的殺癌機制又進一步加深了認識：NK細胞對T細胞的殺癌能力存在促進作用。

當研究者們敲除了小鼠體內NK細胞的TIGIT后，原本耗竭的T細胞明顯增強了對腫瘤的殺傷；而小鼠缺失NK細胞后，大量T細胞也會進入耗竭的狀態，喪失殺癌能力。也就是說，NK細胞對腫瘤的殺傷能力，可能會影響T細胞對腫瘤的殺傷能力。這對我們腫瘤免疫治療的拓展具有極大的意義，也為更多免疫制檢查點抑制劑的出現奠定了基礎。

相信隨著TIGIT免疫檢查點研究的深入，或許，會有一款名為“TIGIT抑制劑”的免疫治療藥物，它可能給癌癥患者帶來新的希望，也讓“免疫治療”真正成為免疫治療，而不僅僅只代表著PD-1抑制劑。

為華人團隊點贊！從PD-1抑制劑的奠基者陳列平教授推開了免疫治療的大門；到越來越多的國產新藥不斷涌現，登上世界舞臺；再到田志剛、孫汭的華人團隊在免疫治療領域取得的突破成就，中國科研+醫療在世界癌癥領域占據了越來越重要的角色。我們也希望更多的研究者和藥企研發更好的抗癌藥，幫助國內無數癌患家庭。