華人女科學家Science揪出癌癥的罪魁禍首

　　來自Dana-Farber癌癥研究所的科學家們發現了一個分子開關，證實其可在無雄激素刺激的情況下促使晚期前列腺癌擴散。研究人員表示這一發現有可能促成對不再受控于激素阻斷藥物的前列腺癌的新治療。研究論文發表于12月14日的《科學》(Science)雜志上。

　　來自Dana-Farber癌癥研究所的Myles Brown教授和劉小樂 (Xiaole Shirley Liu)教授為這篇論文的共同通訊作者。劉小樂教授早年畢業于北京大學，其研究工作側重于基因調控機制的生物信息和計算生物學研究，是該領域的領軍人物。作為國際 ChIP-on-Chip 數據分析方面的開拓者，對前列腺癌、乳腺癌等研究也做出了突出貢獻。目前其擔任哈佛大學公共衛生學院生物統計與計算生物學系的終身正教授、Dana- Farber 腫瘤研究所功能性癌癥表觀遺傳組學中心主任, 和同濟大學生物信息學系教授并長江學者講座教授。

　　在這篇論文中，研究人員報告稱發現了在雄激素抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)中表達增高的一種蛋白――EZH2的分子開關。

　　EZH2是一種蛋白質復合物的組成部分，該復合物通常起關閉基因表達的作用。然而在雄激素抵抗性前列腺癌細胞中，“它沒有以人們曾經認為的那種方式起作用，” Myles Brown博士說。與之相反，EZH2切換到了一種不同的模式，激活了細胞生長基因(甚至在缺乏雄激素時)，從而刺激了癌癥的危險生長及擴散。

　　由此，研究人員提出用藥物來抑制EZH2這一意想不到的功能，有可能是治療CRPC腫瘤的一種有效新策略。

　　大多數的前列腺腫瘤都是由雄激素推動。當其與癌細胞中的性激素受體相互作用，讓受體接收到雄激素信號時，受體會將命令傳送到細胞核促進細胞分裂和生長。

　　采用手術去勢(Surgical castration)或給予藥物阻止雄激素生成，可以控制已擴散至前列腺外的癌癥。然而在接受數年的治療后，這些癌癥往往會脫離對雄激素的需求，產生抵抗性。Brown說腫瘤細胞重編程這些雄激素受體，從而使它們能夠在缺乏激素刺激的情況下激活細胞生長基因。

　　眾所周知，EZH2是一種“表觀遺傳調控因子”，這意味著它可以不改變DNA的結構來調控基因的活性。Brown說以往的研究發現，在晚期雄激素抵抗性前列腺癌中EZH2水平顯著增高，但研究人員認為這一蛋白主要是通過關閉基因活性來發揮了作用――這是它的正常功能。

　　研究人員在其他癌癥中對阻斷EZH2活性的幾種藥物進行了測試，他們的目的是用這些藥物來阻斷EZH2蛋白的基因抑制作用。結果，研究人員發現它們存在有害副作用風險。Brown說：“我們發現這并不是EZH2在CRPC中的重要功能。在這些癌癥中，EZH2對雄激素受體起作用，開啟了與細胞生長有關的基因。”因此，他認為采用避免靶向其基因抑制功能的EZH2抑制劑，或許是治療雄激素抵抗性前列腺癌的一種安全有效的策略。

　　此外，Brown說EZH2蛋白本身是通過一種稱為PI3K的分子信號通路激活。當前有幾種PI3K抑制劑正在開展臨床實驗。組合幾種藥物同時抑制這一信號通路和EZH2蛋白，或許是對抗這種抵抗性前列腺癌的另一條途徑。

　　作者簡介：

　　劉小樂

　　青年時代就讀于天津南開中學, 1992 年考入北京大學生物系。 1994 年轉學到美國史密斯女子學院 (Smith College) 雙修生物化學和計算機科學, 三年后以最高拉丁榮譽畢業 (Summa Cum Laude, 授予全校積分最高的 1% 的畢業生)。2002 年于斯坦福大學取得生物醫學信息學博士和計算機科學輔修博士學位后, 被直接聘為哈佛大學終身制助理教授。她目前擔任哈佛大學公共衛生學院和 Dana-Farber 腫瘤研究所生物統計與計算生物學系的副教授, 和同濟大學生物信息海外團隊教授。

　　研究領域：

　　劉小樂的工作側重于基因調控機制的生物信息和計算生物學研究。她的科研組通過整合全基因組 ChIP-chip/Seq, 核小體定位, 組蛋白修飾, 基因表達譜, 基因組序列等數據, 構建轉錄與表觀遺傳調控的計算和統計模型。

　　成果與獲獎:

　　劉小樂發表了 70 篇文獻 (26 篇是(共同)第一或通訊作者), 包括 19 篇在 Nature/Cell 系列中 (其中 7 篇是(共同)第一或通訊作者)。根據 Google Scholar 統計她的 H-index 為 28，就是說她有 28 篇論文被引用超過 28 次。 她做過 26 場國際會議特邀學術報告, 在世界各地的大學與研究機構舉行過 50 次講座和研討會。她擔任 19 家期刊 (包括 Nature, Nature Genetics, Nature Review Genetics, 和Nature Biotechnology) 和 3 個國際會議的審稿人, 并且先后擔任 Genomics, Annals of Applied Statistics, Biostatistics, 和 BMC Bioinformatics 的編委。她還參與了 9 個美國國內或國際科學會議的組織和程序委員會。

　　劉小樂 2002 年成為高等教育年鑒 (The Chronicle of Higher Education) 的封面人物, 獲得了Bioinformatics Whiz 和 rising star 的美譽。她 2005 年獲得 Claudia Adams Barr 創新基礎癌癥研究獎, 2006 年獲得國防部前列腺癌研究計劃新人獎, 2008 年獲得 Sloan 基金會研究獎金。她目前擔任三項美國衛生部 (NIH) 資金和一項國防部資金的 PI (Principle Investigator), 以及六項 NIH 資金的骨干 (Co-Investigator)。她還擔任美國衛生部, 自然科學基金, 和國防部醫學研究計劃的評審團委員。