研究開發新的3βHSD1抑制劑HEAL116改善前列腺癌ARPI耐藥性

6月26日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心李振斐研究組聯合中國科學院上海藥物研究所/國科大杭州高等研究院胡有洪研究組、劉佳研究組，復旦大學任若冰研究組，在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表了題為Fine structural design of 3βHSD1 inhibitors for prostate cancer therapy的論文。該研究基于AlphaFold2預測3βHSD1三維結構并開展精細藥物設計，開發了3βHSD1新抑制劑HEAL-116，兼具優越的3βHSD1抑制效力和良好的藥代動力學特性，為前列腺癌治療和克服二代抗雄藥物（ARPIs）耐藥性提供了新策略。

前列腺癌是全球男性最常見的惡性腫瘤之一。靶向雄激素-雄激素受體信號通路的激素治療有效延緩了前列腺癌進展。然而，藥物耐受不可避免，晚期前列腺癌的后續治療需要新的治療靶點和治療策略。

前期研究發現，代謝酶3βHSD1介導的雄激素代謝、甾體代謝和藥物代謝推動了前列腺癌的惡性進展，在阿比特龍、恩雜魯胺等二代抗雄藥物的耐藥中起關鍵作用，并率先鑒定到3βHSD1的抑制劑biochanin A（BCA）。然而BCA口服生物利用度低，導致其難以臨床轉化。該研究工作通過多維度計算生物學手段突破結構解析瓶頸，實現了3βHSD1抑制劑的精準高效優化。

研究人員通過整合AlphaFold2蛋白質結構預測、分子動力學模擬及量子化學計算等技術，成功構建了3βHSD1的高精度三維結構模型，并揭示了其獨特的催化機制和底物結合口袋特征。在此基礎上，研究團隊對3βHSD1抑制劑BCA進行系統性結構優化，通過精準的分子空間構型和電荷分布，設計出一系列新型高效抑制劑，最終篩選出HEAL-116作為高效特異性抑制劑。HEAL-116不僅增強了與3βHSD1底物結合口袋的特異性，還通過引入親水基團顯著提高了其口服生物利用度。研究人員對HEAL-116進行了一系列體外和體內的生物學功能驗證。體外實驗顯示，HEAL-116能有效抑制3βHSD1活性，且不引發轉錄組顯著改變和激酶組活性變化。體內實驗進一步證實，HEAL-116單藥治療可抑制前列腺癌移植瘤生長，與二代抗雄藥物聯用時更呈現協同增效作用。

該研究工作證實了基于人工智能預測結構的理性藥物設計策略，為克服前列腺癌耐藥性提供了全新策略，更為3βHSD1靶向治療的臨床應用奠定了基礎。

研究工作得到科技部、國家自然科學基金委員會等的支持。

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