華人教授PNAS抗癌藥開發新見解

　　根據美國能源部阿貢國家實驗室、萊斯大學和斯克里普斯研究所合作的一項研究報道，研究微生物天然產物的生物合成和生產的科學家們，現在對這個過程有了一個更深入的了解。有了這個新的信息，研究人員可以利用它來操縱大自然的生物合成機械，以產生更有效的抗生素和抗癌藥物。

　　鏈霉菌屬（Streptomyces）是生活在土壤中的革蘭氏陽性菌。這些細菌具有一個復雜的新陳代謝，已知可自然生產臨床有用的化合物。有一大類天然產品，稱為聚酮化合物，包括許多藥物，如紅霉素（抗菌劑）和雷帕霉素（免疫抑制劑），以及有前途的藥物先導化合物，如在目前研究中報道的戊二酸亞胺和唑霉素，它們顯示出重要的抗菌、抗腫瘤、抗人類免疫缺陷病毒的活性。

　　這些抗生素是由一組酶合成的，這些酶被精心編排成流水線一樣的生物合成機械。在這項研究中，研究人員重點了解酶的特異性，其負責產生migrastatin、唑霉素和其他聚酮化合物的巨大的化學結構多樣性。

　　相關研究結果發表在最近的《PNAS》，阿貢國家實驗室的Andrzej Joachimiak是本文共同作者之一。斯克里普斯研究所沈奔（Ben Shen）教授是本文通訊作者，沈奔教授多年來一直致力于微生物來源天然產物的生物合成機制及其調控的研究，綜合應用有機化學、生物化學、天然產物化學和分子生物學技術，對微生物來源天然產物的化學結構、生物合成酶及基因進行闡述，并以此作為發現和開發新藥的新方法，先后在Nature、Science、PNAS、JACS、JBC、Cancer Res、Nature Chemical Biology等國際一流學術期刊上發表系列論文，并為國內培養了大批從事微生物次級代謝產物分子生物學研究的人才。

　　阿貢國家實驗室能源部結構生物學中心主任Joachimiak指出：“如果我們了解這些過程的特殊性，我們就能夠設計某種酶，接受其他的化學分子，從而為最具挑戰性的疾病的新療法，開辟新的途徑。”

　　抗生素是由采取連續行動的多個酶組成的。科學家們試圖改變這些分子的化學性質，以研制治療性能更高的新藥物。

　　沈奔教授說：“為了做到這一點，我們需要了解這種酶組裝流水線的特異性。我們需要知道，我們需要放置的是哪一部分，并以一種合理和具體的方式放置，來合成設計者化合物。”

　　操縱那些催化復雜反應的酶，改變天然產物的結構，以產生具有新型生物活性的不同化合物，是一個關鍵。

　　這項工作是借助于Advanced Protein Characterization Facility的幫助完成的，該設備通過自動化生產蛋白質和蛋白質晶體（解決蛋白質結構的2個關鍵步驟），大大促進了醫學和生物醫學研究，從而讓我們了解它們如何運作，并最終幫助確定新的和更有效的藥物治療。

　　蛋白質是長的分子鏈，以復雜的方式自我折疊，許多這樣的折疊可作為其他分子附著的對接點——包括那些來自病原體的分子。

　　在蛋白質結構的研究中，編碼一種蛋白質的DNA片段被克隆。這些克隆被用來產生蛋白質，這些蛋白質被隔離，并暴露于各種化學環境中，希望其中的一種會導致蛋白質分子形成晶體。

　　這可能需要幾天、幾周甚至幾個月的時間。但是當它發生時，蛋白質分子排列形成一個重復陣列。這種重復結構可允許來自Advanced Photon Source（阿貢實驗室的一個科學用戶設施DOE辦公室）的X射線，通過分子不同的特征來分析它們的三維結構。

　　這有助于這個研究團隊來解決由來已久的問題。Joachimiak說：“沒有阿貢國家實驗室的技術和設備，這項工作是不可能完成的。”