華人科學家發現影響黑色素瘤藥物抗性的信號軸

　　BRAF,NF1,KIT等受體酪氨酸激酶發生突變會導致MAPK/ERK信號途出現異常激活，進而引起癌基因轉錄組的激活。但是MAPK信號途徑如何在癌癥中與轉錄應答偶聯在一起目前還沒有得到完全了解。在最近發表在國際學術期刊JCI上的一篇文章中，來自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心的華人科學家Yu Chen等人對上述問題進行了研究和探索。

　　在兩種MAPK激活的腫瘤類型——胃腸道間質瘤和黑色素瘤中，研究人員發現ETV1和其他Pea3-ETS轉錄因子是MAPK信號途徑中至關重要的細胞核效應因子，細胞通過調節這些轉錄因子的蛋白穩定性影響其功能。研究人員發現在MAPK信號途徑受到抑制之后，Pea3-ETS因子的穩定表達能夠部分恢復MAPK轉錄組細胞活性。他們為了進一步發現參與該過程的各種參與蛋白，進行了全基因組RNAi篩選，利用一個基于熒光的ETV1蛋白穩定性感受器發現了COP1,DET1,DDB1,UBE3C,PSMD4和COP9等信號組成員。

　　進一步的研究結果表明COP1或者DET1的缺失會導致MAPK信號途徑與下游轉錄應答的解偶聯，在此基礎上再抑制MAPK就無法破壞Pea3因子的穩定性，不能完全抑制MAPK轉錄組，因此導致癌細胞對MAPK途徑抑制劑的敏感性下降。研究人員在人類腫瘤中發現了多個COP1和DET1突變，這些腫瘤的Pea3-ETS因子也都存在蛋白降解缺陷。除此之外還有兩名黑色素瘤病人在接受了vemurafenib治療之后出現了全新的DET1突變。

　　綜上所述，這些觀察結果提示MAPK信號依賴性的對Pea3-ETS蛋白穩定性的調節是癌癥發生過程中的關鍵信號節點，也是對MAPK途徑抑制產生治療抵抗的重要原因。