華人科學家Nature新文章解析HIV

　　華人科學家張培軍(Peijun Zhang，音譯)領導的匹茲堡大學醫學院研究小組，報告稱他們確定了HIV病毒衣殼的精確化學結構。衣殼是指病毒的蛋白質外殼，它能夠保護病毒的遺傳物質，對于其毒力至關重要。目前，衣殼已成為了開發新抗逆轉錄病毒藥物的一個有吸引力的靶點。這一研究被選作封面文章，發表在5月30日的《自然》(Nature)雜志上。

　　長期以來，科學家們都試圖了解HIV衣殼的構造，許多的研究削弱了它的神秘感。研究人員曾利用各種實驗室技術，包括低溫電子顯微鏡、冷凍電子顯微鏡層析成像、核磁共振波譜法和X射線晶體學等，來窺視衣殼的個別組成部分，以揭示一些細節，或是獲得整體認識。

　　直到千萬億次級的超級計算機出現，人們才能夠在原子水平細節上拼湊出整個HIV衣殼，它是由超過1,300個相同的蛋白形成的錐形結構。研究人員利用伊利諾大學國家超級計算機應用中心的新型超級計算機Blue Waters進行測試，通過模擬補充了缺失的一些拼圖碎片。

　　“這是一個大的結構，是有史以來解析的最大的結構之一，”伊利諾大學物理學教授Klaus Schulten說。匹茲堡大學和范德堡大學的研究人員完成了實驗室實驗，Schulten與博士后研究人員Juan R. Perilla整合了來自同事們的這些數據，完成了分子模擬。很明顯這需要大量的模擬，其涉及了6400萬個原子。

　　以往的研究已經確立了HIV衣殼是由許多相同的蛋白質構成。科學家們知道這些蛋白排列成了五聚體和六聚體，并猜測五聚體形成了電子顯微鏡下看到的衣殼形狀最緊密的圓角。但他們并不知道這需要多少這樣蛋白質構件，以及五聚體或六聚體是如何組裝在一起形成衣殼的。

　　結構生物學家張培軍領導匹茲堡大學醫學院研究小組，將衣殼的蛋白質組件暴露于高鹽條件下，這使得蛋白質組裝成了完全由六聚體構成的管。進一步的實驗揭示，這些蛋白質特殊區域之間的相互作用對于“衣殼的組裝和穩定，以及病毒的感染性至關重要。”

　　研究小組還對完整的衣殼進行了冷凍電子層析成像，將它分為幾個部分，獲得了對于其整體形狀的粗略認識。

　　Perilla和Schulten利用來自這些實驗的數據，以及他們模擬六聚體和五聚體之間相互作用的數據，完成了一系列大規模的計算機模擬，闡明了衣殼組件的結構特征。

　　Schulten 說：“利用我們開發的所謂分子動態柔性擬合(molecular dynamic flexible fitting)方法，通過計算機模擬獲得了多種實驗數據，新研究工作將6400萬個原子構成的整個衣殼與這些數據匹配到一起。你可以基本上模擬出大生物分子的物理特征和行為。而你將數據組合到一起進行模擬，實際上可驅使模型自身與數據保持一致。”

　　模擬結果顯示，HIV衣殼包含有216個蛋白六聚體和12個蛋白五聚體，其排列就如實驗數據所顯示的一樣。構成這些五聚體和六聚體的蛋白質完全相同，但它們之間連接的角度隨衣殼的區域而異。

　　Schulten說：“這就是它的秘密，一種蛋白質是如何形成如此變化多樣的事物的?這種蛋白必須具有內在靈活性。”

　　而五聚體引起的“尖銳表面彎曲”使得衣殼成為了封閉的結構，如果衣殼只是由六聚體形成則不可能這樣。

　　Schulten說，了解了HIV衣殼的詳細化學結構，研究人員可以進一步探索它的功能機制，這對于藥物干預破壞這一功能具有重要意義。

　　“HIV衣殼確實具有兩種截然相反的特性。它必須要保護它的遺傳物質，但一旦進入到細胞中它又必須要釋放它的遺傳物質。這必須發生在很好的時機——太快不好，太慢也不好。并且這也是你可以破壞這一系統的時機。”

　　Schulten說，一些最有效的抗病毒藥物就是靶向病毒衣殼。“衣殼的開放時間對于病毒的毒力水平至關重要。這或許是我們可以極好地干擾HIV感染之處。”