華人科學家PNAS研發抗癌新武器

　　來自辛辛那提兒童醫院醫學中心的研究人員在早期實驗室測試中，利用一種實驗性分子療法成功阻斷了一個蛋白質復合物難以靶向的區域，這一蛋白質復合物已知與幾種類型侵潤性癌癥相關。

　　科學家們在2月4日的《美國科學院院刊》(PNAS)雜志上報告稱，他們設計出了一種稱作Y16的小分子抑制劑。在實驗室測試中，這一抑制劑幫助阻止了培養的人類乳腺癌細胞擴散，尤其是與另一種稱作Rhosin/G04的化合物聯合使用時。

　　來自辛辛那提兒童醫院醫學中心癌癥和血液病研究所的研究人員完成了此項研究，兩個小分子抑制劑也是由他們開發。

　　領導這一研究的是辛辛那提兒童醫院的鄭毅(Yi Zheng)教授。鄭毅教授是海外杰出的華人學者，35歲就曾獲得美國田納西大學終身教授職位，現為辛辛那提兒童醫院實驗血液學/癌癥生物學系主任和首席研究員，是國際上小G蛋白研究的權威學者。

　　鄭毅說：“我們正利用這項研究的結果來改進我們的化合物，在急性髓細胞性白血病和某些轉移性腫瘤小鼠模型中對它們進行測試。尤其是在乳腺癌中，這一先導抑制劑靶向的信號通路極度活化。”

　　Y16和Rhosin/G04似乎均成功地靶向了G蛋白偶聯Rho鳥苷酸交換因子(GEFs)，Rho GTPase細胞信號蛋白復合物的組成部分。具體說來是，化合物抑制了涉及蛋白質復合物中RhoA的細胞信號激活。

　　正常情況下，Rho GTPase復合物幫助維持細胞結構和功能調控，包括增殖和運動的微妙生物學平衡。當這一復合物發生功能失調時，可引起過度活躍的侵襲性細胞生長和癌癥。

　　小分子抑制劑是一類可附著到蛋白質上，阻止它們與其他蛋白結合的微小有機化合物。其目的是阻斷推動疾病的有害生物學信號通路激活，例如異常的Rho活性。以劑量依賴性方式，這些化合物理論上可以阻斷促癌蛋白，且不會對健康細胞造成不必要的毒性。

　　研究人員面臨的挑戰是，要設計出一種能夠附著到指定靶酶適當結合位點的化學結構。通常，只有具有足夠深度疏水口袋的蛋白才會被視作“可用藥物進行控制”。在他們的論文中，張毅和同事們表示這“顯著地限制了藥物發現努力的范圍。”許多的G蛋白，包括RhoA的表面區域，主要是球形的，缺乏明顯的結合口袋。

　　利用計算機藥物設計和高通量分子篩查，張毅和同事們尋找了能夠阻斷G蛋白Rho GEFs的分子結構。他們想出了一種結構，其在計算機測試中似乎能夠發揮作用。結果生成了Y16及衍生物，它們能夠結合LARG(白血病相關Rho鳥苷酸交換因子)酶的一個關鍵接合位點。Y16化合物可阻止LARG酶激活RhoA。

　　計算機測試顯示通過阻斷LARG，Y16抑制了RhoA細胞信號激活，以及下游促進癌癥生長的分子事件。這些計算機測試隨后通過實驗室實驗進行了驗證。抑制程度取決于研究人員所采用的劑量。

　　過去研究人員曾證實Rhosin/G04也可以靶向RhoA。當他們聯合使用Y16和Rhosin/G04時，這一抑制效應顯著增大。單獨使用，Y16和Rhosin/G04將RhoA細胞信號活性減小大約50%。聯合使用，化合物能夠協同作用抑制乳腺癌細胞中的RhoA活性以及增殖潛能。在乳腺癌中，RhoA信號往往過于活化。

　　當對沒有發生癌性轉化的健康乳腺細胞進行測試時，Y16和Rhosin/G04沒有影響細胞功能。

　　研究人員謹慎指出，還需要開展廣泛的研究及進行驗證，才能確定Y16和Rhosin/G04是否能應用于臨床。