華大基因助力丹麥國家精準醫學發展

　　2017年7月26日，來自華大基因、哥本哈根大學、奧胡斯大學和丹麥科技大學等機構的研究人員，在各方緊密合作下，共同完成了丹麥人泛基因組項目，其最新研究成果發表在國際著名雜志Nature主刊上。

　　丹麥人泛基因組項目起始于2012年初，旨在建立基于丹麥人的基因組序列與變異圖譜，為丹麥國家基因組二期項目作鋪墊。由丹麥國家政府、各院校、國家基金會與華大基因共同投資支持該項目的設立，并搭建起了以丹麥國家為重心，輻射歐洲的大型測序平臺。該平臺位于丹麥首都哥本哈根，緊鄰哥本哈根大學和丹麥國立醫院，歐洲華大基因總部也設立于此。基于該平臺，中丹雙方在過往的幾年中，不斷推動人才、產業、教育等多方面的緊密合作，在產學研綜合領域上促成了諸多重大項目，通過雙邊交流，為丹麥及中國的精準醫療發展奠定了重要基礎。

　　“基因組學和個性化醫療領域的發展需要建立在公共和私營機構的緊密協作和開拓創新上”,華大基因首席商務官、項目指導委員會成員李寧表示，“大多數情況下，無論公共或私營機構都只能在技術、數據、方式方法學等單一方面進行提升。而互相合作則能由量變到質變，真正實現讓基因技術造福人類。這也是華大基因之所以在丹麥國家基因組項目早期就投入的原因之一。”

　　華大基因研究院院長徐訊表示，“該研究成果將人類群體遺傳學研究提升到一個新高度，我們希望未來能夠將該研究的策略運用到其他人群項目中，進而為更多國家推出的精密醫學計劃鋪平道路。”

　　本次于Nature發布的丹麥人泛基因組研究成果中，研究者們使用了來自50個丹麥家系的150個健康丹麥人樣本，構建了多梯度測序文庫，進行了平均約75x的高深度測序，并從頭組裝每個個體的基因組序列。經過評估，這些基因組的組裝質量與使用了更昂貴的第三代測序技術的從頭組裝序列質量類似甚至更好。其組裝連貫性和完整性僅次于人類基因組參考序列和一株葡萄胎單倍體細胞系基因組組裝序列。在此基礎上，研究者開發了全新的遺傳變異檢測方法，準確檢測出了各種類型的遺傳變異。該變異數據集除了擁有高準確度的單堿基突變和小的插入缺失外，還包括了大量全新的20bp以上的插入缺失、基因組易位和倒位等結構性變異，是目前世界上最完善的丹麥人基因組序列與變異圖譜。

　　此外，使用家系樣本的參考變異數據集，研究者重新估測了單堿基變異、小片段插入缺失以及結構性變異的突變率。借助高質量的基因組序列，研究者還完全解析出了100個全新的主要組織相容性復合體(MHC)單倍型。而在此之前，世界上只有2個MHC單倍體被完全解析出來。除了MHC區域序列以外，研究者也完全組裝出Y染色體中約20M連續區域的單倍型序列，并發現了在已知Y染色體單倍型中的181個新的插入缺失。

　　最后，研究者將丹麥人基因組構建成為特有的參考集，對一組早發極度肥胖隊列的芯片數據進行了基因型填補分析。研究者發現，在已知的、與早發極度肥胖相關的基因組區域中，除了有單堿基突變和小的插入缺失之外，還有諸多結構性變異同樣顯示出極強的關聯信號。進一步研究表明，丹麥人基因組中較多新發現的結構性變異與已知表型或者疾病相關聯，與尚未成功定位致病位點的區域中的標記SNP存在高度連鎖不平衡。這暗示了在關聯分析中，除了常見的小片段突變之外，結構性變異也可能是致病遺傳性變異。

　　該項目研究負責人同時也是該成果的共同第一作者、華大基因劉斯洋博士表示，“我們通過一系列的方法學創新，成功地組裝出150個丹麥人的高質量基因組序列，首次基于從頭組裝策略，構建了丹麥人群序列和變異圖譜，以及重要基因組區域的單倍型。結構性變異在關聯分析區域與標記位點的強連鎖，暗示了這類變異可能在人類的表型演化和疾病發生發展過程中扮演著重要角色。”

　　華大基因北歐負責人、項目負責人許睿琦表示，“該項目成果的順利發表，不僅體現了中丹雙方在聯合科研團隊以及合作渠道、合作能力等方面的高水準，更為未來中歐更高層戰略性合作提供了參考，預示了良好的發展方向。我們期待雙方開展更緊密、更全面、基于技術及產業的跨體系PPP合作。”