華裔青年Cell追隨諾獎腳步解析GPCR

　　來自Salk生物研究所，Scripps研究院等處的研究人員發表了題為“Genetically Encoded Chemical Probes in Cells Reveal the Binding Path of Urocortin-I to CRF Class B GPCR”的文章，破解了一個B類G蛋白偶聯受體完整的肽-受體復合物構象模型，這一復合物的結構特征將有助于深入探索受體激活作用機制，以及激動劑與拮抗劑功能差異的分子基礎。

　　這一研究成果公布在Cell雜志在線版上，文章的通訊作者是Salk生物研究所王磊研究員，其早年畢業于北京大學，曾因在試驗中成功地用人工方法擴充了生物體的遺傳密碼，獲得了Science雜志評出“世界杰出青年科學家獎”稱號。

　　B類G蛋白偶聯受體

　　G蛋白偶聯受體(GPCRs) 是一類與G蛋白有信號連接的受體家族，定位在細胞膜上感知各種細胞外分子，調控著細胞對激素，神經遞質的大部分應答，以及視覺，嗅覺，味覺等。目前藥物市場上至少有一半的小分子藥物是GPCR的激活劑或者拮抗劑。其相關研究成果獲得了去年的諾貝爾化學獎。

　　G蛋白偶聯受體共分為A、B、C、D、E、F六類(Class)，但之前的研究集中于A類(如腎上腺素受體、多巴胺受體、組胺受體、阿片受體、血管緊張素受體等)，作用于B類G蛋白偶聯受體受體的藥物卻很少，并且都是注射劑(如GLP-1類似物exenatide、甲狀旁腺激素 teriparatide等)。

　　CRF1R受體作用機制

　　目前對通過天然肽激動劑調控B類G蛋白偶聯受體的分子決定因素，知之甚少，為了探索這方面的內容，在這篇文章中研究人員針對I型促腎上腺皮質激素釋放因子受體(Corticotropin- releasing factor receptors，CRF1R)與其天然肽配體之間的相互作用展開了分析。

　　研究人員在活細胞膜中天然受體里插入了人工氨基酸光化學與新化學探針，從配體-受體相互作用中發現了44個分子間空間作用。

　　將這些數據 結合近期獲得的CRF1R跨膜結構域晶體結構，以及已有的細胞外結構域數據進行分析，研究人員獲得了一個完整的肽-受體復合物構象模型。這一復合物的結構特征將有助于深入探索受體激活作用機制，以及激動劑與拮抗劑功能差異的分子基礎。

　　B類GPCR的晶體結構

　　在過去的十年間，科學家們通過X射線結晶技術推導出了不少G蛋白偶聯受體的結構，B類受體與A類受體具有很大的不同，因為它們在細胞膜內外都有關鍵的功能結構域，因此來自A類受體的研究經驗不完全適用于此類受體。

　　近期科學家們破解了人胰高血糖素G蛋白偶聯受體受體的三維原子結構，這種受體主要存在于肝，腎細胞中，能用于調控血液中的葡萄糖水平，是潛在的II型糖尿病治療藥物的靶標。