南京農業大學Nature子刊聚焦重要激酶

　　來自南京農業大學、中國科技大學、德克薩斯大學MD安德森癌癥中心等機構的研究人員報告稱，他們獲得了首個完整ATM/Tel1激酶的冷凍電鏡（cryo-EM ）結構，他們的研究成果發布在5月27日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

　　南京農業大學的王偉武(Weiwu Wang)教授及中國科技大學生命科學學院的蔡剛（Gang Cai）教授是這篇論文的共同通訊作者。王偉武教授的主要研究方向為蛋白質三維晶體結構和功能，微生物分子遺傳學。蔡剛教授在真核生物轉錄機器結構生物學 研究領域非常活躍，取得了一系列具有創新性的研究成果。

　　基因組不斷地遭受到環境中的輻射、化學劑、紫外線，以及內源性物質如正常代謝過程中生成的自由基的攻擊。DNA雙鏈斷裂(DSBs) 是最有害的DNA損傷，如果得不到修復可直接導致細胞死亡。當錯誤修復時，DSBs可引起突變和染色體重排，在多細胞生物體中導致癌癥發生。ATM屬于磷 脂酰肌醇3-激酶相關激酶超家族中的一員。ATM激酶是一種自動磷酸化蛋白，普遍存在于高等真核生物的細胞核和細胞質中，激活并參與了DNA損傷信號的識 別及損傷修復。

　　通常情況下，ATM激酶以一種失活的同源二聚體形式存在，當激活時會轉變為單體。除了C-末端一個保守的激酶結構域，ATM還包含另外三個結構模 體，稱作為FAT、FATC和N-端helical solenoid。一旦激活，ATM會磷酸化參與細胞周期控制、DNA修復、細胞生存和其他細胞過程的大量（700多種）底物如p53和檢查點激酶 Chk2。這些ATM依賴性的磷酸化事件對于阻滯細胞周期進程，實現DNA修復或誘導凋亡性細胞死亡至關重要。與之相一致，ATM缺陷與對DNA損傷劑超 敏感有關聯，在人類中ATM缺陷可導致以過早老化、小腦神經病變、免疫缺陷及容易罹患癌癥為特征的一種遺傳疾病——毛細血管擴張共濟失調癥（AT）。除了 充當DSBs DNA損傷反應的頂端激活子，ATM還被認為是一種多能激酶，參與了各種遺傳毒性應激反應和細胞穩態的各個方面。

　　在這篇新文章中，研究人員報告稱獲得了來自粟酒裂殖酵母的完整同源二聚體ATM/Tel1的結構，分辨率為8.7埃（?）。結構分析結果表明二聚體 界面和N-末端helical solenoid有可能通過冗余地調控底物和調控因子的結合，緊密控制了激酶活性。作者們指出，對ATM/Tel1進行詳細的結構分析還提高對其他 PIKKs結構組織與功能特性的認識。新研究提供的信息可利用開發出特異的抑制劑將ATM鎖定在一種失活二聚體狀態，成為癌癥放療的一種潛在放射增敏劑。

　　自從1984年發現端粒酶以來，鑒別延長或縮短這一染色體末端保護帽的其他生物分子的研究工作一直在緩慢地進行著。來自約翰霍普金斯大學的研究人員 揭示出了一種酶ATM對于維持端粒長度起至關重要的作用。研究人員表示，他們采用的發現該酶的新方法應該會加速發現其他決定端粒長度的蛋白和過程。研究結 果發布在2015年11月24日的Cell Reports雜志上。

　　我們的身體如何保持其DNA的完整性？荷蘭鹿特丹伊拉斯謨大學醫學院（Erasmus MC）的研究人員，發現了這個謎題的其中一片。他們發現，細胞用一種新的警報，來指示DNA的損傷。這種新機制中的關鍵因素是一種叫“ATM”的蛋白質。 相關研究結果發表在2015年6月的Nature雜志上。

　　來自加州大學洛杉磯分校，德州兒童醫院等處的研究人員，指出如果抑制ATM蛋白的功能，也許能保護亨廷頓氏病動物模型中的腦細胞免于死亡。這一研究成果公布在2014年12月24日的Science Translational Medicine雜志上。