南京大學生科院Nature子刊：NLRP3炎癥小體精準調控新機制

　　南京大學生命科學學院、醫藥生物技術國家重點實驗室徐強教授、孫洋教授研究團隊在NLRP3炎癥小體調控領域取得重要進展，發現了磷酸酶SHP2轉位線粒體與ANT1相互作用介導了NLRP3炎癥小體穩態精細調控的新機制。

　　研究成果以“Tyrosine phosphatase SHP2 negatively regulates NLRP3 inflammasome activation via ANT1-dependent mitochondrial homeostasis”為題于2017年12月18日在線發表在Nature Communications上。該論文的第一作者為南京大學生科院郭文潔博士和劉雯博士，通訊作者為徐強教授和孫洋教授。

　　NLRP3炎癥小體作為天然免疫的重要組成部分，在機體免疫反應和疾病發生發展過程中發揮著重要作用，其過度活化可導致多種人類重大疾病如阿爾茨海默病、炎癥性腸病、糖尿病以及惡性腫瘤等的發生。

　　前期研究發現，“危險信號分子”（Danger signals）誘發的線粒體損傷是導致NLRP3炎癥小體過度活化的重要推手，但機體自身如何維持線粒體穩態從而防止NLRP3過度活化的詳細調節機制鮮有報道。

　　徐強教授和孫洋教授研究團隊的最新工作發現，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2可在NLRP3激活劑ATP、尿酸鹽結晶以及尼日利亞菌素等的刺激下，依靠其N-SH2結構域中的RRWFH線粒體定位基序向線粒體轉位，在線粒體外膜蛋白Tom20/Tom40復合物以及線粒體內膜蛋白Tim23復合物的協助下，迅速穿越線粒體外膜和內膜定位于線粒體基質，與線粒體內膜蛋白ANT1結合，去除其191位酪氨酸的磷酸化，從而穩定線粒體膜電位、抑制線粒體DNA以及活性氧的釋放、下調由此引發的NLRP3炎癥小體的過度活化。

　　該工作發現了一種重要的內源性精細調控NLRP3炎癥小體活化的新機制——在炎癥反應誘發后不久即啟動負性調節信號維持線粒體穩態。這一負性調控機制的闡明有助于我們了解機體是如何精細地調控炎癥反應從而維持內環境的穩定，同時也為炎癥相關疾病的防治提供了新的思路和解決策略。

　　NLRP3炎癥小體研究的著名專家、炎癥和天然免疫領域的國家杰青、中國科技大學生命科學學院周榮斌教授第一時間對該研究進行了點評。“NLRP3炎癥小體過度活化會導致多種人類重大疾病的發生，所以機體必然會存在某種負調機制來下調NLRP3炎癥小體的過度活化。過去的工作表明線粒體損傷在NLRP3炎癥小體活化中起關鍵作用，但一直不知道機體是否存在某種負調機制來抑制NLRP3炎癥小體活化時的線粒體損傷從而控制炎癥小體過度活化。南京大學徐強教授和孫洋教授研究團隊的最新工作發現，磷酸酶SHP2在NLRP3活化時可以轉移到線粒體上，與線粒體蛋白ANT1結合從而抑制線粒體損傷及后續的NLRP3炎癥小體活化。該項工作的意義在于發現了一種重要的NLRP3炎癥小體負調機制，從而有助于更好地了解機體是如何控制炎癥反應的失調。”

　　該工作得到南京大學生命科學學院和醫藥生物技術國家重點實驗室的支持，以及國家自然科學基金重點項目、國家自然科學基金優秀青年科學基金、南京大學登峰人才計劃等項目的資助。