南方科技大學生物系獨家發表PNAS文章

　　來自南方科技大學生物系的研究人員發表了題為“Structural basis of kindlin-mediated integrin recognition and activation ”的文章，揭示了細胞內整合素（integrin）信號通路中的重要蛋白kindlin識別和激活Integrin的結構機理。

　　這一研究成果公布PNAS雜志上，由南方科技大學生物系生物系余聰副教授、魏志毅副教授、吳傳躍教授和鄧懌副教授課題組完成。李華東（余聰副教授課題組）、鄧懌副教授為本文共同第一作者；余聰副教授、魏志毅副教授和吳傳躍教授是本文共同通訊作者。今年畢業的2013級本科生林繼镕作為共同作者參與了該項工作。

　　細胞與其微環境的相互作用對細胞遷移、增殖等多種生命活動過程的調控具有重要作用，細胞粘附的缺陷會導致發育、免疫和止血功能失常等多種疾病。整合素（integrin）是細胞 -ECM 粘附中最重要的受體，通過自身的細胞外結構域和細胞內tails端，連接著細胞外基質的特異蛋白和細胞內不同的細胞骨架調控蛋白。Integrin和細胞外基質穩定的相互作用及隨后的信號傳導都需要Integrin處于活化狀態。作為integrin的結合蛋白，Kindlin和talin是兩個序列相似的、含FERM結構域的蛋白家族，兩者協同作用進而完全激活integrin。Talin結合integrin細胞內β-tail的近膜端，從而改變integrin的構象，但kindlin識別integrin并介導其完全活化的分子機制并不清楚，而且kindlin的突變也常導致皮膚性、免疫性疾病、造血功能失常、骨骼疾病，以及癌癥。

　　在這篇文章中，研究人員通過解析kindlin 蛋白的三維結構，闡述其識別和激活integrin的結構機制，從分子水平揭示了kindlin在細胞與細胞外基質（ECM）的相互作用以及相關疾病的發生發展過程中如何發揮重要作用。

　　研究人員通過X-ray解析了kindlin家族中分布最廣，最重要的分子kindlin2的單體和二聚體兩種構象及kindlin結合β1 -and β3-integrin的復合物結構，揭示了Kindlin2的結構跟Talin-FERM的線性結構截然不同，呈現緊密堆積的三葉草形態；復合物結構進一步表明kindlin是通過兩個特異的結合位點識別integrin細胞內β-tail的遠膜端，這對激活integrin及其信號傳導有重要作用。

　　值得關注的是，研究意外地發現kindlin2存在著構象變化，kindlin單體可以通過F2 domain-swapping形成同源二聚體，打破二聚體的形成會影響到kindlin介導的integrin的完全活化。

　　這項項研究成果綜合運用了結構生物學、生物化學及細胞生物學的方法，解決了相關領域長期存在的一個重要問題，系統地揭示了kindlin與integrin相互作用的結構基礎，提出了kindlin在integrin活化過程中發揮作用的新的機理。同時，蛋白三維結構信息也幫助人們理解kindlin的突變在眾多遺傳疾病的機理，為今后相關疾病及癌癥的治療提供基礎。