壓力或能調節機體免疫細胞的功能

　　機體對一般感染跡象產生有效的免疫反應常常會被稱之為先天性免疫反應的免疫系統分支所調節，這些有效的免疫反應對于去除機體有害的細菌至關重要，這種反應會在感染過度出現時結束，其能夠減緩和阻斷機體任何不需要的炎癥反應。目前，鑒于缺乏靶向作用有害炎癥的可用策略同時還要保留有益的宿主防御力，因此確定炎癥是否有效或是功能失調的過程就顯得意義重大了。理解免疫系統如何對炎癥產生反應重點是將注意力集中在研究免疫調節的過程上，這些過程包括感知與感染相關的機體損傷、識別其它感染相關的改變，比如營養物質或氧氣水平的改變等，日前一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，研究者Solis等人通過研究揭示，小鼠肺部產生的機械線索或能被免疫細胞所感知，而且其是對于免疫反應最重要的調節子。

　　包括巨噬細胞和單核細胞在內的免疫系統骨髓細胞會暴露于一系列物理壓力中，比如當其離開血管進入組織后就會遭遇這些物理壓力，機械力的周期會發生在諸如肺部等器官中，在呼吸過程中這些組織就會被壓縮，這些力量本身也會在疾病狀態下發生改變，比如炎癥反應過程中的組織腫脹，研究者表示，巨噬細胞和單核細胞能對機械線索產生反應，而這些反應是通過位于細胞表面的稱之為PIEZO1的機械感應離子通道所感知的。

圖片來源：Solis et al

　　為了理解骨髓細胞暴露于機械力是否能夠直接調節免疫細胞的功能，研究人員制造出了骨髓細胞缺少PIEZO1的工程化小鼠，利用體外系統，研究人員讓小鼠機體的免疫系統處于壓力改變的循環中，其能夠模擬肺部遭遇的損傷，稱之為周期性的靜水壓力（cyclical hydrostatic pressure），隨后研究者比較了野生型和確實PIEZO1的巨噬細胞和和單核細胞，研究結果表明，周期性的靜水壓力能誘導依賴于PIEZO1的野生型細胞中的促炎性基因表達特性，這種表達特性包括能被轉錄因子蛋白HIF1α所控制的基因，HIF1α是基因表達的關鍵調節子，其是髓系細胞維持功能和生存所必須的，更有意思的是，這種促炎性的基因表達并不會受壓力大小的影響。

　　為了理解驅動這種轉錄反應的分子機制，研究人員對缺失HIF1α的巨噬細胞進行了研究，他們發現，細胞無法應對周期性靜水壓力產生促炎性的基因表達反應，在體外系統中使野生型細胞受到這類壓力會驅動鈣離子通過PIEZO1通道流入細胞，從而導致HIF1α的積累，PIEZO1所介導的HIF1α的增強需要產生內皮素1，其能夠扮演一種信號通路來穩定細胞中的HIF1α，內皮素1能被細胞分泌，并通過結合在細胞表面上的受體或附近細胞上的受體來發揮作用。

　　為了檢測PIEZO1介導的信號在宿主防御中扮演的關鍵角色，研究者Solis及其同事利用被銅綠假單胞菌感染引起肺炎的小鼠模型進行研究，與野生型小鼠相比，骨髓細胞中缺少PIEZO1的小鼠肺部組織中中性粒細胞的水平較低，而且肺部組織中促炎性免疫信號分子的水平較低，比如內皮素1；同時這類小鼠機體中CXCL2的水平也較低，CXCL2能夠吸引中性粒細胞；相比野生型小鼠而言，這類小鼠肺部中的細菌水平更高，而且擴散到肝臟中的水平也較高。

　　如果在肺泡的巨噬細胞中剔除PIEZO1，或在樹突細胞中剔除離子通道的話，小鼠機體中內皮素1的產生并不會受到影響；然而，剔除單核細胞則會導致內皮素1的水平下降，這就提示這類細胞或許是內皮素1的來源；研究者證實，PIEZO1依賴性的內皮素1的產生在機體抵御感染的防御力上扮演著非常關鍵的角色，與未接受內皮素1的小鼠相比，給缺少PIEZO1的小鼠機體的骨髓細胞注射內皮素1能夠降低有害細菌的負擔，研究者Solis及其同事的研究結果與對另外一種模型的研究結果一致，即PIEZO1所介導的肺部組織單核細胞的機械感應，其能夠激活細胞產生內皮素1，從而促進HIF1α和促炎性基因表達的水平升高，從而導致中性粒細胞的招募，幫助擺脫有害細菌的侵襲。

　　相關研究結果提出了很多關鍵性的問題，即PIEZO1信號在肺部動力學改變相關的其它疾病中扮演的關鍵角色，比如肺纖維化，這種狀況的主要特征是肺部中免疫細胞的水平升高，肺部彈性降低和氣流受限等；研究者表示，在肺纖維化的小鼠模型中，PIEZO1調節的免疫細胞的功能或許在人類疾病中扮演著非常關鍵的角色。

　　理解信號如何整合來介導有效的免疫反應需要后期科學家們深入的研究；在這種情況下是相關的，因為免疫細胞在肺部組織的不同區室之間能夠移動，而且其會暴露于一系列環境線索中；盡管PIEZO1能夠促進促炎性反應，從而增強機體有效去除有害細菌，但離子通道的缺失也是有益的，這就能夠保護小鼠免于肺纖維化相關的損傷炎癥，揭示維持平衡、有效免疫反應的調節步驟對于深入探索治療性策略來靶向作用肺部炎癥期間的機械感應途徑都是非常必要的。