原發性血小板增多癥（ET）是一種少見的血液病，發病率約為 0.4-2.5/100000 人 / 年，多見于 50-60 歲女性。過去十年，由于分子生物學、臨床試驗以及回顧性研究的發展，ET 的診斷和治療方法經歷了一次又一次的變化。來自英國的 Alimam 教授結合病例對 ET 的診斷與治療進行了綜述，相關內容發表于 2015 年的 BJH 上，現為大家介紹如下。
如何診斷 ET？
40 歲女性，血小板計數 1100 x 109/L，血紅蛋白 123 g/L，白細胞計數與血細胞比容正常。煙齡 10 年，每天 5 支，體重指數 23。患者自述無癥狀，無血栓及出血病史，體格檢查正常，脾不腫大。
血小板增多是一個常見的表現，涉及到多種疾病，所以，當臨床上遇到這樣一個患者，診斷思路可以遵循英國血液學標準委員會（BCSH）的指南（圖 1）。首先詢問病史并進行詳細的檢查，在本例中，吸煙史就是一個關鍵點，因為吸煙不僅是血小板增多的原因，也會增加血管意外的風險。另外，吸煙會增加 ET 患者血栓栓塞的風險。
BCSH 和 WHO 對 ET 的診斷指南是以血液學、組織學以及臨床上的指標來制定的，但實際運用中，更注重排除該疾病是慢性髓性白血病的可能性。
當排除血小板增多是由繼發因素引起之后，Alimam 教授首先檢測 JAK2 V617F 是否突變。95% 以上真性紅細胞增多癥（PV），50%~60% 的 ET 和原發性骨髓纖維化（PMF）的患者，以及諸如患骨髓異常增生綜合征等惡性疾病的患者，JAK2 V617F 存在突變。對 JAK2 V617F 突變陰性的患者，檢測 CALR，如果 CALR 也陰性，則檢測促血小板生成素受體（MPL）基因。
鏡下淚滴狀的異形紅細胞及白細胞紅細胞增生是 PMF 的特點，血涂片也可排除 PMF。此外，骨髓組織學常用于診斷，前提是有好的骨髓病理，并由優秀的血液病理學專家來讀片。
PV 典型的骨髓病理表現為在增生的骨髓組織中，出現多形巨核細胞、正常的粒細胞、成熟的紅細胞（圖 2）。鐵儲備也是一種重要的檢測項目，如果鐵缺乏，應進一步檢測紅細胞數。對于 10%~20% JAK2 V617F、CALR 和 MPL 突變均陰性的患者，應該進一步檢查其血小板增多的原因。骨髓檢查和細胞遺傳學分析均為不錯的方式，但對預后判斷的作用較小。
當然，更重要的是將單個的檢查項目進行綜合分析。ET 典型的骨髓表現包括正常細胞以及鹿角形的巨核細胞（圖 3）。根據 BCSH 指南指導，只要不存在提示 MF 的因素，當網狀蛋白纖維水平 ≤ 2 級時，可以診斷 ET。WHO 的標準規定，MF 纖維化水平 ≥ 3 級，而 ET 不能有明顯的纖維化表現。介于兩種標準之間的被稱為未分類的骨髓增殖性疾病（圖 4）。
多學科會議（MDM）達成了旨在診斷復雜 ET 的共識，特別是為了將這類疾病與 PMF 和 ET 后出現的 MF 區別開來。這一共識使得大多數病理學家通過 組織學檢查能將 ET 與 PMF 和早期 PV 區別開來。
3%~8% 的 ET 患者會出現 MF（PET-MF），其概率隨著年齡和 ET 的病程而增加。對于這一類患者，原始的骨髓表現可用于對比，因此意義重大，特別是對于年輕的 ET 患者。已經確診的 ET 患者應該反復評估外周血涂片，并且檢測是否有脾腫大，以期在第一時間發現 ET 向 MF 的轉變。
如何治療 ET？
68 歲男性，患高血壓與 II 型糖尿病，服藥治療。查血小板計數 1055 x 109/L，血紅蛋白、白細胞計數和鐵蛋白正常。既往無血栓和出血病史，骨髓活檢顯示，巨大的巨核細胞，部分細胞核分裂，纖維化水平 0/3，存在 JAK2 V617F 突變。
應根據患者的危險分級以及出現的癥狀，進行個體化治療。超過 60 歲及既往有血栓病史的患者，其血栓栓塞的風險提高，這類人群需要更為積極的應對。除了應用阿司匹林及減少細胞數量的藥物，還可以通過調整飲食、戒煙、對癥處理和心理支持等方式來治療。
病例二中，應努力將患者的體重、血糖以及血壓控制在理想的范圍，由于患者年齡大于 60 歲，因此應常規使用阿司匹林及減少細胞數量的藥物，另外也可以用羥基尿素（HC）。
1. 危險分級
根據患者的年齡及是否有血栓病史將患者的危險度分為低中高三級（圖 5）。年齡小于 60，無癥狀并且血小板計數小于 1500*109/L，但有血栓形成風險的患者，其與正常人無異。年齡超過 60 或既往有血栓病史的患者，其形成血栓的風險為正常人的兩倍。白細胞計數也與血栓的發生有關，當大于 10*109/L 時，血栓風險增加。
近來，通過對 ET 患者的回顧性調查，產生了國際預后評分（IPS）-ET 血栓模型。該模型綜合考慮患者年齡、既往有無血栓病史、有無心血管危險因素以及是否存在 JAK2 V617F 突變。IPS-ET 系統將患者再次進行分類，并給予不同的治療。CALR 突變可以降低血栓的風險，未來，這也許會成為危險分級的一個考慮因素。
目前，BCSH 指南依舊是進行危險分層的標準，對于高危患者，使用阿司匹林及減少細胞數量的藥物，對于低危患者，單用阿司匹林，對于中危患者，施行個體化治療，一般先用阿司匹林。
2. 醫患溝通
當診斷患者存在骨髓增殖性腫瘤（MPN）的時候，應向患者強調，在診斷后的 10 年內，患者的壽命與正常人無異，并且需要告知血栓形成以及出血的風險。該疾病轉變為急性白血病的風險為 0.1%~5%，診斷 15~20 年后，發展為 PET-MF 的風險為 15%。另外，建議患者改變生活方式，并給予精神支持是必要的，同時，每位患者都可以獲得一位臨床護理專家的幫助。
3. 全身癥狀
MPN 的癥狀多樣，沒有特異性，最主要是疲勞。有的患者未感覺到癥狀，而有的患者夸大了疾病的表現。75% 的 ET 患者稱，疾病影響了他們的日常生活。治療時，應該綜合考慮患者的癥狀，選擇明智的方案。
4. 危險因素
所有的 ET 患者均存在血管危險因素，部分患者患有高血壓、糖尿病和高膽固醇血癥等易形成血栓的疾病。當然，除非有家族史或血栓形成病史， ET 患者一般不常規篩查血栓形成傾向。
5. 抗血小板療法
過去，阿司匹林作為 MPN 一級預防的藥物已經受到了廣泛的認同，但是，現在可能需要再次評估。來自西班牙的一份回顧性研究對阿司匹林對于低危患者的效果提出了質疑，其中不包括 JAK2 V617F 突變及存在心血管危險因素的人群。
目前，對所有新診斷的 ET 患者，均推薦使用低劑量的阿司匹林，對不能耐受阿司匹林者，可以更換另一種抗血小板藥物，如氯吡格雷，但應注意出血的風險。當聯用華法林或其他抗凝藥的時候，應該格外小心。
6. 細胞減滅療法
高危患者應使用細胞減滅療法，治療策略應根據患者年齡、病史、耐受性及對治療的反應合理選擇，另外，有出血風險的患者也可以使用細胞減滅療法，當然，治療中也要關注藥物的副作用。HC 是推薦的一線治療藥物，阿那格雷與干擾素適用于年輕患者。
HC 的效果是基于一系列隨機試驗得出的，優于其他的藥物，副作用有口腔和大腿潰瘍、肺炎、發熱、精神作用以及影響血細胞計數。
α- 干擾素適用于年輕人，對于孕婦和想懷孕的人安全。其對于 JAK2 V617F 和 CALR 突變的患者有效，到目前為止，還沒有證據表明其能防止血栓栓塞的并發癥。對于 PV 的患者，α- 干擾素的效果可能強于 HC。副作用包括情緒低落、易疲勞、出現類似感冒的表現、自身免疫性疾病和肝及甲狀腺功能紊亂等。
阿那格雷除了用于年輕人，也推薦用于對 HC 耐受的患者。除此以外，對于 60 歲以上的患者，單用阿那格雷或者是聯用 HC，治療效果也不錯。不良反應包括心臟并發癥、頭痛和腹瀉等。與干擾素類似，兩者都不會增加向白血病轉化的風險，但有學者擔心，其會增加向骨髓纖維化轉化的危險，相關的結果專家們目前還沒有達成一致。
當阿那格雷聯合低劑量的阿司匹林時，會有大出血的風險，那么，這兩種藥能否聯用呢？考慮到這種組合可以降低動脈血栓的發生率，臨床上依舊聯用阿那格雷與阿司匹林。
不能耐受一線治療的患者，怎么辦？
73 歲男性，診斷 ET 已經 12 年，使用 HC 治療反應性好。目前血小板數 1400 x 109/L，血紅蛋白與白細胞數正常。既往無高血壓、糖尿病，無出血及血栓病史，最近的外周血涂片正常。由于服用藥物，患者平均細胞體積變為 110 fL，鐵儲備及炎癥指標均正常。
本患者符合 HC 治療無效的標準，這類患者生存率差，需要使用二線的藥物，如白消安。對于病例三，可以使用 4 mg 白消安，一天一次，持續 7-14 天，4 周一個周期。除此以外，還可以使用 32P 或胍血生。以上的二線藥物治療 ET 均有效，但會促進白血病的轉化。因此，對于老年 ET 患者，應限制使用。
對于 HC 耐藥的 ET 患者，新藥不失為一種好的選擇，如 JAK 1 和 2 的抑制劑可替尼。對于骨髓纖維化的患者，可替尼療效出色。研究表明，其可以使脾縮小，改善患者的生活質量，減緩疾病的進程，延長壽命以及控制血細胞數和癥狀。可替尼對 PV 患者也有一定作用，可以減小脾的大小，調整血細胞比容以及控制癥狀。
如何治療懷孕期的 ET 患者？
42 歲女性，低風險 ET，第一次懷孕。剛開始懷孕的時候，血小板計數 1250 x 109/L，血紅蛋白 113 g/L，白細胞計數正常。無血栓栓塞疾病史，無心血管病史。
ET 孕婦會出現一系列并發癥，如早期流產、胎兒宮內生長受限、先兆子癇和死胎，JAK2 V617F 突變可能為這一系列并發癥獨立的預測指標。對于 ET 孕婦，除非有禁忌癥，均推薦使用小劑量的阿司匹林。
由于懷孕時的生理變化，血栓和出血的風險都大大增加，因此，治療懷孕期的 ET 患者十分困難。在這種情況下，可以使用干擾素以及低分子量的肝素。
對于處于生育年齡的患者，當其有懷孕打算時，應讓她們告知醫生。對于已經確診懷孕的患者，應將其血小板調整到合適的范圍內。孕婦由知曉產科的血液病學專家和專門的產科團隊照顧，治療方法遵循 BCSH 的指南（圖 6）。
高危患者使用減少細胞數量的藥物，最常用的有 α- 干擾素，HC 致畸因此不能用。同時，無論高危患者還是低危患者，均應于分娩后應該至少使用 6 周低分子肝素來預防血栓形成。
ET 患者手術應該注意什么？
57 歲男性，中危 ET，血小板計數 950 x 109/L，血紅蛋白與白細胞計數正常，使用阿司匹林。現需要行全髖關節置換術。
回顧性研究表明，ET 患者術后血栓發生的風險是正常的 5 倍，出血的風險也大大增加。因此，需要早期識別這類患者，并對其進行干預。如果施行小手術，應將血小板降至 400 x 109/L 以下，術前 7 天停低劑量的阿司匹林，同時施行血栓預防措施。術后 6 周，應調控血細胞數目，并在條件允許時再次使用阿司匹林。
血小板增多難以控制的患者，出現自發性以及術后出血的風險增加。一旦出血，應及時發現，第一時間進行治療。除了標準的治療方法，還可以通過輸注血小板以及使用諸如凝血酸等抗纖溶蛋白的藥物的方式來止血。
疾病如果轉化應該如何應對？
為病例三的患者，現 75 歲，出現夜間盜汗，體重減輕及疲勞等癥狀。血常規示血紅蛋白 96 g/L，白細胞 32 x 109/L，血小板 67 x 109/L。血涂片示出現異形紅細胞，紅系髓系增生，骨髓顯示包括非典型巨核細胞在內的三系成熟細胞增多，并出現纖維化（圖 7）。脾增大達 10 cm。
出現以上情況時，需要仔細評估來判斷 ET 是否轉變為 PET-MF，骨髓細胞遺傳學檢查必不可少。PET-MF 的治療與 PMF 相似，兩類患者對于治療的反應性也相當。對于有全身癥狀或者脾腫大的患者，使用可替尼，并常規監測血細胞計數。
如果轉變為急性髓系白血病，則預后較差。
治療方式有：在高強度化療的基礎上，進行干細胞移植，該治療方法較為強力，患者可以獲得一較為持續的緩解期。也可以聯用阿糖胞苷和可替尼，該方法的效果，目前還需要進一步研究。