雙相情感障礙功能基因組學研究新進展

　　雙相情感障礙（Bipolar disorder，BPD）是常見的重性精神障礙。流行病學發現，BPD具有較高的發病率和死亡率。研究表明，BPD的發生與遺傳和環境因素有關。BPD的遺傳力為80%左右，表明遺傳因素在BPD的發生中起主要作用。全基因組關聯研究（GWAS）已報道許多BPD風險基因座（loci）。然而，這些風險基因座內的遺傳變異如何影響BPD的易感機制尚不清楚。

　　利用功能基因組學研究方法，中國科學院昆明動物研究所研究員羅雄劍和李明課題組合作，探究BPD風險遺傳變異的調控機制。研究整合人類腦組織（或神經細胞系）的染色質免疫沉淀測序（ChIP-Seq）數據和位置權重矩陣（position weight matrix，PWM）數據，鑒別到16個影響轉錄因子結合的BPD風險遺傳變異。研究通過雙熒光素酶報告基因、等位基因特異性表達分析、轉錄因子敲低、CRISPR/CAS9介導的基因編輯等功能實驗，探索了這些功能遺傳變異的調控機制。進一步表達數量性狀基因座分析揭示了受這些功能性遺傳變異調控的潛在靶基因。此外，科研人員通過研究PACS1（已鑒定的功能性SNPs rs10896081和rs3862386調控的潛在靶基因）對樹突棘的調控，發現在小鼠原代皮層神經元中過表達PACS1會影響樹突棘的密度，提示該基因在BPD中潛在的生物學機制。上述結果提示，這些遺傳變異可能通過影響轉錄因子結合，進而調控雙相情感障礙易感基因的表達，最終導致雙相情感障礙的發生。

　　該研究系統性地從GWAS鑒別到的BPD風險遺傳變異中識別出具有功能后果（或潛在致病）的功能性遺傳變異，并解析這些功能性遺傳變異的調控機制。此外，該研究將功能性遺傳變異與其潛在靶基因聯系起來，對功能性遺傳變異和候選基因的進一步功能鑒定和機制研究將有助于闡明BPD的遺傳機制和致病機理，從而為BPD的治療提供新的潛在靶點。

　　相關研究成果以Functional genomic analysis delineates regulatory mechanisms of GWAS-identified bipolar disorder risk variants為題，在線發表在Genome Medicine上。研究工作得到國家自然科學基金、云南省杰出青年基金、中科院“西部之光”人才培養計劃創新團隊項目及云南省重點研究項目的支持。

雙相情感障礙風險功能遺傳變異rs10896081可能通過影響與PBX3轉錄因子結合調控PACS1基因表達