雙載荷設計為小分子藥物提供全新設計范式

中國科學院上海藥物研究所研究員張翾團隊與中國科學院昆明動物研究所研究員何永捍團隊，提出一種雙載荷小分子藥物偶聯物（SMDC）設計策略，在實現高效腫瘤靶向遞送的基礎上成功激活旁觀者抗腫瘤效應，并顯著降低由藥物非特異性內吞引發的毒性風險，為SMDC在療效與安全性之間實現系統性平衡提供了一種全新的設計范式。相關研究成果近日發表于《控釋雜志》。

SMDC具有分子量小、組織滲透性強等優勢，在腫瘤治療領域受到廣泛關注。然而，傳統單載荷SMDC在臨床應用中仍存在顯著局限，難以兼顧療效提升與安全性控制。當前，全球SMDC相關研究主要聚焦于靶向配體優化、載荷類型拓展以及腫瘤微環境響應型連接子的開發。如何在增強腫瘤靶向殺傷效應的同時，有效降低毒副作用、拓寬治療窗口，仍是該領域亟待突破的核心科學問題。

研究團隊將雙載荷策略引入SMDC體系，并以前期自主開發的肝靶向蛋白降解嵌合體（LIVTAC）為模型體系，構建了第二代雙載荷分子Bi-LIVTAC。

體外研究表明，Bi-LIVTAC在去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）高表達的肝癌細胞中，展現出優于單載荷LIVTAC的蛋白降解效率和抗腫瘤活性。同時，Bi-LIVTAC在ASGPR低表達細胞中的被動攝取被顯著限制，且其細胞毒性呈現高度受體依賴性，在多種正常細胞系中均未觀察到明顯毒性，體現出良好的安全性。

值得一提的是，研究團隊首次明確證實雙載荷SMDC可產生顯著的旁觀者抗腫瘤效應，對受體低表達的鄰近腫瘤細胞具有較強的抗增殖作用，具備克服腫瘤異質性的潛力。在Huh-7肝癌移植瘤模型中，Bi-LIVTAC單藥治療即可產生顯著的抑瘤效果，而與一線抗肝癌藥物索拉非尼聯用，更可實現腫瘤完全消退，且未引發血小板減少等在靶毒性，系統安全性良好。

研究團隊在不同遞送靶點及多類型載荷體系中均進行了驗證，展現了該策略的廣泛適用性與平臺化潛力。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.114695