發現SMARCA5蛋白促進急性髓系白血病發生發展的機制

　　5月21日，中國科學院上海營養與健康研究所王蘭研究組在《發育細胞》（Developmental Cell）上在線發表了題為SMARCA5

　　reprograms AKR1B1-mediated fructose metabolism to control leukemogenesis的研究論文。該研究篩選并鑒定出染色質重塑蛋白SMARCA5介導急性髓系白血病（AML）異常染色質可及性的產生，進而通過招募DDX5/SP1促進醛酮還原酶AKR1B1的表達以重編程內源性果糖代謝，促進AML的發生發展。這一成果為AML的臨床治療提供了新的干預策略。

　　AML是惡性程度最高的白血病亞型之一，以未分化髓系祖細胞的克隆性擴增為特征。AML臨床治療以化療為主，缺乏有效的靶向治療策略，導致AML病人臨床現狀不樂觀。因此，亟需揭示AML的發病機制并開發新型的治療策略。

　　為了揭示AML中異常染色質開放性產生的調控分子，科研人員利用CRISPR篩選發現，染色質重塑蛋白SMARCA5是介導AML中異常染色質開放性的關鍵蛋白；綜合利用數據庫挖掘、臨床病人樣本分析、條件性敲除小鼠構建等技術發現，SMARCA5在AML病人中高表達且與預后不良相關，SMARCA5在功能上能夠維持白血病干細胞的自我更新以促進AML的發生發展。

　　為了進一步探討SMARCA5在AML中參與的調控機制，該研究綜合利用RNA-seq、ATAC-seq、 CUT&Tag、代謝組學及代謝流等組學分析發現，SMARCA5能夠直接結合在內源性果糖代謝關鍵酶AKR1B1的啟動子區域，并通過其介導的染色質可及性的開放招募DDX5/SP1促進AKR1B1的表達，繼而重編程內源性果糖代謝途徑，促進AML的發生發展。此外，研究使用AML小鼠、AML病人細胞及AML病人來源的PDX小鼠等模型，驗證了AKR1B1抑制劑對AML的治療產生效果，這對AML的臨床治療具有積極的指導意義和轉化前景。

　　該研究揭示了AML中異常染色質可及性產生的分子機制及作用后果，建立了AML中異常的表觀遺傳狀態與代謝重編程之間的調控關系，深化了科學家對AML發病機制的認知，為AML的臨床治療提供了潛在的治療策略。

　　研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金和上海市科技創新行動計劃等的資助，并獲得營養與健康所所級公共技術中心的支持。

SMARCA5調控AKR1B1介導的內源性果糖代謝控制AML發生發展