受體位置對迷幻藥的影響研究

　　位置，位置，位置是迷幻藥物的關鍵，可以通過快速重建神經細胞之間的連接來治療精神疾病。 在 2 月 17 日發表于《科學》雜志的一篇論文中，加州大學戴維斯分校的研究人員表明，與神經元內部的 5-羥色胺 2A 受體結合可以促進新連接的生長，但與神經細胞表面的相同受體結合則不會。

　　加州大學戴維斯分校化學、生物化學和分子醫學副教授兼迷幻藥和神經治療學研究所所長戴維·奧爾森 (David E. Olson) 說，這些發現將有助于指導人們努力發現治療抑郁癥、創傷后應激障礙和其他疾病的新藥。

　　LSD、MDMA 和裸蓋菇素等藥物在治療以神經連接喪失為特征的多種精神障礙方面顯示出巨大的希望。 在實驗室研究中，這些藥物的單劑量可導致新樹突（分支）從神經細胞快速生長，并在這些樹突上形成新的刺。

　　奧爾森稱這組藥物為“致幻劑”，因為它們具有再生和重塑大腦連接的能力。

　　奧爾森和其他實驗室的早期工作表明，迷幻藥通過與血清素 2A 受體 (5-HT2AR) 結合起作用。 但是其他與相同受體結合的藥物，包括血清素，則沒有相同的生長效果。

　　Olson 實驗室的研究生 Maxemiliano Vargas、Olson 和他的同事們對藥物進行了化學實驗，并使用轉運蛋白使化合物更容易或更難穿過細胞膜。 血清素本身是極性的，這意味著它能很好地溶解在水中，但不容易穿過細胞周圍的脂質膜。 另一方面，迷幻藥的極性要小得多，很容易進入細胞內部。

　　他們發現化合物的促生長能力與穿過細胞膜的能力相關。

　　藥物受體通常被認為位于細胞膜上，面向外。 但研究人員發現，在神經細胞中，5-羥色胺 2A 受體集中在細胞內部，主要集中在稱為高爾基體的結構周圍，一些受體位于細胞表面。 同一類的其他類型的信號受體在表面上。

　　奧爾森說，結果表明這些藥物的作用方式存在位置偏差。 當 5-羥色胺 2A 受體在細胞內時與其在細胞外觸發時產生不同的效果。

　　“它讓我們更深入地了解受體如何促進可塑性，并讓我們能夠設計出更好的藥物，”奧爾森說。

　　該論文的其他作者包括：來自加州大學戴維斯分校的 Lee Dunlap、Chunyang Dong、Samuel Carter、Robert Tombari、Lin Tian、John Gray、Shekib Jami、Seona Patel、Lindsay Cameron 和 Hannah Saeger； 來自密爾沃基威斯康星醫學院的 Joseph Hennessey 和 John McCorvy。 這項工作得到了美國國立衛生研究院和卡米爾和亨利德雷福斯基金會的資助，并得到了與 Delix Therapeutics 的贊助研究協議的支持。

論文信息：DOI10.1126/science.adf0435