細胞自噬是一類進化高度保守的溶酶體降解通路，可清除肌肉細胞內積累的蛋白質聚集體和受損細胞器，維持肌肉穩態與完整，其過度激活或不足均會誘發肌肉病變。在肌萎縮側索硬化癥、脊髓性肌萎縮癥等神經源性疾病中，“神經—肌肉”的結構與功能損傷會破壞組織間的通訊與穩態，引發肌肉細胞退行性病變，導致進行性肌無力與肌肉萎縮。這類疾病患者的肌肉中普遍存在自噬底物p62/SQSTM1的病理性積聚，證實神經系統的細胞可通過非自主性調控骨骼肌自噬水平。目前，神經系統調控肌肉細胞自噬活性機制尚不明確。
近日，中國科學院生物物理研究所科研團隊揭示了“神經—肌肉”跨組織通訊新機制。團隊利用模式生物線蟲，發現兩條平行且相互協同的神經回路，并分別通過電突觸—神經肽和DAF-7/TGF-β信號，調節肌肉細胞的自噬—溶酶體通路，為理解神經調控肌肉穩態提供了新視角。
研究發現，第一條神經回路依賴AVA中間神經元與A型運動神經元之間形成的UNC-7/UNC-9電突觸。正常情況下，該電突觸抑制A型運動神經元分泌神經肽，但當電突觸受損時，NLP-9、NLP-12和FLP-18三種神經肽釋放增加，NLP-12和FLP-18激活肌肉細胞膜上的NPR-5受體及下游Gαq/EGL-30信號通路，進而引起肌肉細胞內鈣離子濃度異常升高。第二條神經回路源自ASI感覺神經元，其分泌的TGF-β樣信號分子（DAF-7）作用于肌肉細胞內的經典TGF-β通路，參與調控細胞內鈣離子穩態。兩條神經通路共同維持肌肉細胞內的鈣離子水平，任何一條通路發生故障，肌肉細胞內鈣離子就會異常升高，導致鈣蛋白酶過度激活，損傷溶酶體的結構與功能，從而形成大量喪失降解功能的異常自噬溶酶體。
研究進一步發現，在unc-7和daf-7突變體中，肌肉肌纖維排列紊亂，線蟲游泳速度下降，展現出肌病特征，而通過基因干預修復相關通路，則能改善肌肉自噬缺陷，恢復肌肉結構的完整性和功能。
該研究發現了兩條分別源于AVA中間神經元與A型運動神經元以及ASI感覺神經元的平行協同神經通路，最終匯合于鈣離子—鈣蛋白酶—溶酶體級聯反應，共同維持線蟲體壁肌肉細胞的自噬活性，并保障肌肉結構與功能的完整性。這一成果揭示了“神經元—肌肉”跨組織通訊的新分子機制，為神經源性肌病的研究與治療提供了新視角。
相關研究成果發表在《發育細胞》（Developmental Cell）上。
神經元通過調控體壁肌肉細胞自噬—溶酶體活性來維持肌肉穩態的模式圖
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