受損DNA在何處修復？

　　最近，美國塔夫斯大學的一項研究，對細胞內DNA修復發生的過程，提出了新的見解。五月四日發表在《Genes & Development》的這項研究中，塔夫斯大學的生物學家Catherine Freudenreich及其共同作者表明，酵母中的CAG / CTG三核苷酸重復序列（CAG）擴增，可轉移到細胞核周圍用以DNA修復。這種轉移，對于防止重復不穩定性和遺傳病，是非常重要的。延伸閱讀：新發現一種促進DNA修復的遠古酶：PrimPol。

　　CAG擴增是重要的，因為它們是多種神經變性及神經肌肉疾病（如亨廷頓氏病、強直性肌營養不良和多個脊髓小腦共濟失調亞型）的根源。

　　短的三核苷酸重復序列，并不總是會引發問題。然而，有時短的三核苷酸重復會擴增成為超過正常值。擴增的重復序列會將DNA分子的形狀從一個雙螺旋改變成發夾狀結構，這使得細胞機器的復制和修復都很困難，并能引起DNA分子斷裂。

　　當擴增的CAG重復數目超過一個穩定閾值時，就會發生疾病。對于亨廷頓氏病，這個閾值是38到40個重復。當接近200個重復時，就會導致強直性肌營養不良。

　　Freudenreich說：“在CAG重復序列上，DNA損傷的適當修復，對細胞極其重要，因為合適的修復可以防止疾病的進一步擴張和惡化。”

　　在這項題為“Regulation of Recombination at Yeast Nuclear Pores Controls Repair and Triplet Repeat Stability”的研究中，研究人員將不同大小的CAG重復序列插入到芽殖酵母染色體中。含有重復序列的染色體用熒光分子標記，這樣就可以從視覺上跟蹤其在細胞核內的位置。

　　Freudenreich說：“我們發現，含有CAG擴增重復序列的染色體，從細胞核的內部移向細胞核外圍以被修復。我們的研究表明，具有擴增重復的DNA促成了這一修復之行。靠近核膜有助于重復修復的發生，而沒有錯誤。”

　　Freudenreich說：“當DNA分子的移動被阻止時，染色體斷裂的頻率就更大。因此，出去到達細胞核外圍的‘修復車間’，是一個以前不為人知、但是重復DNA保持和防止染色體損傷的重要步驟。”

　　Freudenreich指出：“重復序列越長，遷移的頻率越大。例如，CAG-130比CAG-70遷移的更頻繁，與非重復的對照序列相比，未擴增的CAG-15并沒有遷移的更多。我們認為，如果復制機器在重復部位失速，它就會觸發遷移。”

　　通常，每一個DNA單鏈作為另一條鏈復制的模板。參與DNA復制的酶重建每條鏈，以制造兩條染色體的其中一條。雙鏈DNA分子的一部分被分離成兩個單鏈。由此產生的Y型結構被稱為復制叉。當DNA出現問題時，這一過程就停止。

　　在外圍，受損的DNA與核孔復合體（NPC，一個蛋白質復合體，作為細胞核和周圍細胞質之間的看門人）相互作用。其中一個看門人是Nup84復合體及其相關的Slx5 / 8復合體。它們存在于每個NPC中。

　　研究小組表明，這些復合物中，有兩個復合物是DNA重復序列被正確修復所必需的。Slx5/8復合物起著至關重要的作用：它是將DNA重復序列拴系到NPC上所必需的，它可能調節一個已知的修復蛋白（Rad52），以促進適當的修復，從而防止重復擴增和染色體斷裂。

　　Freudenreich說：“核孔復合物對于防止染色體斷裂以及防止CAG重復序列的不穩定性，起著重要的作用，所以它在DNA修復中起著一定的作用。”