RedoxBiology:糖尿病內皮細胞的糖酵解依賴DNA修復缺陷

　　糖尿病心血管疾病和微血管并發癥，如糖尿病視網膜病變(DR)，是糖尿病患者發病和死亡的主要原因，糖尿病血管并發癥的患病率正在迅速增加。糖尿病血管并發癥的一個關鍵事件是血管通透性增加，內皮細胞(ECs)丟失。

　　這種統一的機制引起了人們對氧化應激誘導的DNA損傷在糖尿病內皮細胞病理中的作用的關注：活性氧物種(ROS)的增加導致DNA損傷和DNA修復酶多(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的過度激活，PARP通過消耗細胞內的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)池來用多ADP-核糖修飾甘油醛-3磷酸脫氫酶(GAPDH)，并損害糖酵解。

　　氧化應激誘導的DNA損傷的積累是糖尿病血管并發癥中內皮細胞丟失的重要致病因素，但目前尚不清楚糖代謝異常是否導致DNA修復缺陷，以及高血糖誘導的內皮氧化應激損傷。

　　近日，來自上海交通大學醫學院的研究者們在Redox Biology雜志上發表了題為“Enhancement of glycolysis-dependent DNA repair regulated by FOXO1 knockdown via PFKFB3 attenuates hyperglycemia-induced endothelial oxidative stress injury”的文章，該研究表明，糖尿病內皮細胞存在糖酵解依賴的DNA修復缺陷，并參與了高血糖誘導的血管功能障礙，這可能為糖尿病血管并發癥提供新的治療靶點。

　　氧化應激誘導的DNA損傷的積累是糖尿病血管并發癥中內皮細胞丟失的重要致病因素，但目前尚不清楚糖代謝異常是否導致DNA修復缺陷，以及高血糖誘導的內皮氧化應激損傷。在本研究中，研究者證明了Foxo1基因敲除減輕了糖尿病相關的視網膜DNA損傷和血管功能障礙。

　　在機制上，FOXO1基因敲除通過促進氧化應激損傷的MRN(Mre11-Rad50-NBS1 Complex)-ATM通路介導的DNA修復，避免了高糖環境下內皮細胞持續的DNA損傷和細胞衰老。此外，FOXO1基因敲除通過恢復高糖下的糖酵解能力而介導了強大的DNA修復。

　　在這個過程中，關鍵的糖酵解酶PFKFB3被激活，除了對糖酵解的促進作用外，還直接參與了DNA修復。在基因毒性應激下，PFKFB3通過與MRN-ATM途徑相互作用，重新定位到氧化應激誘導的DNA損傷部位，促進DNA修復。

　　總而言之，本研究提出，高血糖下的代謝重編程不僅通過誘導氧化應激而且通過損害依賴糖酵解的DNA修復來損害基因組的穩定性。在這種情況下，抑制FOXO1和補充PFKFB3可能是糖尿病血管并發癥的新的保護方法，因為它們可能促進糖尿病內皮細胞的DNA氧化損傷修復。代謝重新編程和缺陷DNA修復的相互作用應該會激勵未來治療糖尿病血管并發癥的發展。