口服偏頭痛新藥！CGRP受體拮抗劑rimegepant口腔崩解片

　　Biohaven是一家臨床階段的生物制藥公司，擁有一系列針對神經疾病（包括罕見疾病）的創新后期候選產品。近日，該公司宣布，評估rimegepant Zydis?口腔崩解片（ODT）用于急性偏頭痛治療的關鍵III期臨床試驗（NCT03461757）數據已發表于《柳葉刀》（The Lancet）。結果顯示，與安慰劑相比，單劑量rimegepant ODT治療的患者經歷了快速和持久的臨床獲益，服藥后2小時迅速有效地緩解疼痛及偏頭痛相關癥狀。

　　該研究是一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究，入組的患者年齡≥18歲且至少有一年偏頭痛病史。研究中，患者被隨機分配接受單劑量口服rimegepant（75mg ODT）或相匹配的安慰劑并指導治療中度或重度偏頭痛發作。共1375例患者被隨機分配并接受了治療，其中1351例患者進行了療效評估（rimegepant n=669，安慰劑n=682）。共同主要終點是患者無疼痛和無最煩人癥狀（除疼痛外），均在服藥后2小時時間點進行評估。

　　結果顯示，rimegepant在21個預先設定的終點上表現出優越性，在服藥2小時后無疼痛和無最煩人癥狀的共同主要終點及確定早期和持續受益的許多次要終點上均顯示出統計學顯著差異。具體而言，服藥后2小時，與安慰劑組相比，rimegepant ODT治療組實現無疼痛的患者比例顯著提高（21.2% vs 10.9%；p＜0.0001）、無最煩人癥狀的患者比例顯著提高（35.1% vs 26.8%，p＜0.0009）。在19個次要終點（p＜0.05），rimegepant ODT優于安慰劑，包括60分鐘時疼痛緩解（36.8% vs 31.2%）、60分鐘時功能正常（22.3% vs 15.8%）、90分鐘時無疼痛（15.1% vs 7.3%）、90分鐘時無最煩人癥狀（27.4% vs 21.5%）、24小時內未使用任何搶救性藥物（85.8% vs 70.8%）、2-48小時持續無疼痛（13.5% vs 5.4%）和持續疼痛緩解（42.2% vs 25.2%）。

　　該研究是rimegepant用于偏頭痛急性治療的第三項關鍵III期研究。來自前兩項臨床研究的結果已在《新英格蘭醫學雜志》或科學會議上公布。所有3項研究結果均顯示，在服藥rimegepant后2小時，在達到無疼痛和大多數煩人癥狀的共同主要終點方面具有一致的統計學顯著差異，在疼痛緩解和無功能性殘疾方面效果顯著、有更多的患者能夠擺脫畏光癥、恐聲癥和惡心。三項研究中，rimegepant的耐受性良好，副作用發生率低，最常見的不良事件為惡心（rimegepant治療組1.5% vs 安慰劑組0.8%）。此外，rimegepant顯示出與安慰劑相似的肝臟安全性。

rimegepant分子結構式（圖片來源：Wikipedia）

　　據估計，美國約有4000萬人患有偏頭痛，自20世紀90年代以來，對偏頭痛急性治療的護理標準幾乎沒有改善。rimegepant是一種口服降鈣素基因相關肽（CGRP）拮抗劑，正開發用于偏頭痛的急性治療和預防性治療。今年第二季度，Biohaven公司向美國FDA提交了Zydis口腔崩解片（rimegepant）用于偏頭痛急性治療的新藥申請（NDA）。rimegepant代表了一種新的機制，針對偏頭痛的潛在病理生理學而不引起血管收縮。值得一提的是，該公司使用了一張1.05億美元收購的優先審評券（PRV）加速審查。

　　CGRP及其受體在與偏頭痛病理生理學相關的神經系統區域表達。CGRP受體拮抗作用是偏頭痛急性治療的一種新的作用機制，與現有的曲坦類（血清素1B/1D激動劑）和阿片類藥物的作用機制明顯不同。目前，CGRP受體已成為偏頭痛藥物研發的熱門靶點。

　　截至目前，已有3款靶向CGRP受體的單抗類偏頭痛藥物上市，分別為：諾華/安進Aimovig、梯瓦Ajovy、禮來Emgality。用藥方面，Aimovig和Emgality均每月一次皮下注射，Ajovy則可每月一次或每3個月一次皮下注射，用藥更具便利性，將為患者提供一種差異化治療選擇。此外，Alder公司單抗藥物eptinezumab（3月靜脈輸注1次）也于今年2月下旬在美國提交上市申請。

　　另有一些公司正在開發口服CGRP受體拮抗劑，除了Biohaven公司的rimegepant之外，還包括艾爾建的ubrogepant和atogepant。今年3月11日，美國FDA受理了ubrogepant用于成人偏頭痛急性治療的新藥申請（NDA），處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2019年第四季度。