可瑞生物首個免疫細胞治療產品IND獲批

　　昨日（11月21日），可瑞生物首個免疫細胞治療產品CRTE7A2-01 TCR-T細胞注射液獲得臨床試驗批準通知書，這標志著可瑞生物正式邁向注冊臨床試驗的開展階段。

　　CRTE7A2-01 TCR-T細胞注射液是由北京可瑞生物科技有限公司開發的免疫細胞治療產品，該產品的適應癥是HPV16陽性HLA-A*02:01陽性晚期實體腫瘤（宮頸癌、頭頸部腫瘤、肛門癌和其他腫瘤類型）。2023年11月21日，可瑞生物在Pre-IND溝通交流會議和IND審評期間圓滿解決CDE關切的所有問題后，獲得了CRTE7A2-01 TCR-T細胞注射液的臨床試驗批準通知書，同時CDE官網公布了可瑞生物CRTE7A2-01 TCR-T細胞注射液的臨床試驗默示許可。這標志著可瑞生物正式邁向注冊臨床試驗的開展階段。

上圖：藥物臨床試驗批準通知書

上圖：CRTE7A2-01 TCR-T細胞注射液臨床試驗默示許可

　　宮頸癌具有較高發病率且治療需求未被滿足

　　持續的高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染已經被WHO確定為I類致癌因素，我國常見的高危型HPV包括16、18、31、33、45、52、58等，但HPV-16是HPV相關腫瘤中最常見的高危HPV類型。HPV感染與幾乎所有的宮頸癌之間存在著因果關系，HPV感染還可以導致多種頭頸癌和肛門生殖器腫瘤。其中，據2022年國家癌癥中心報告數據顯示，我國宮頸癌新發病例約有11.9萬例，是女性惡性腫瘤第六位高發腫瘤。因宮頸癌死亡病例約有3.7萬例，占全球宮頸癌疾病負擔的20.2%，且發病率以每年10.5%的速度快速上升。目前宮頸癌的治療方式主要包括手術、放療及化療，雖然早期宮頸癌規范治療后多數患者能夠實現長期存活，但仍有部分患者出現復發。國際婦產科聯盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期為IB-IIA期宮頸癌患者的復發率為11%～22%，FIGO分期為IIB-IV期患者的復發率為28%～64%，轉移性的晚期宮頸癌的5年存活率僅為10%左右。

　　TCR-T產品具有可行的治療原理和廣闊的靶點空間

　　TCR-T是通過相應的實驗技術，克隆能夠特異性識別特定HLA-腫瘤抗原肽復合物的T細胞受體（TCR）后，再通過慢病毒等基因遞送的方式，將TCR基因編碼序列遞送至更多的T細胞中，賦予這些T細胞新的抗原識別特異性。患者來源T細胞經體外轉導TCR基因、大量擴增，能夠有效地識別腫瘤細胞特異性抗原，這些T細胞回輸給患者，可特異性殺傷腫瘤細胞，發揮抗腫瘤活性。由于不論是胞內還是胞外抗原，均可以經由HLA呈遞后被TCR識別，因此TCR-T可以靶向大部分的腫瘤特異性抗原，尤其是能識別那些腫瘤細胞內抗原（約占全部抗原的90%），因此TCR-T有望用于幾乎所有腫瘤的治療，尤其是各種實體腫瘤。

　　TCR-T產品可用于治療HPV感染引發的宮頸癌等腫瘤

　　高危型HPV持續性感染是發生宮頸癌等腫瘤的重要病因，其機理為HPV E2功能的缺失，病毒基因組整合到宿主染色體，導致癌蛋白E6和E7持續性高表達，分別與細胞內抑癌基因p53和pRB相互作用，促進RAS GTpase活性和TRAF2表達增加，使細胞耐受因TNF-α刺激產生的凋亡，進而導致細胞增殖，導致染色體不穩定而引起細胞永生化。前期的研究發現，HPV16病毒的E7抗原可以被HLA分子有效呈遞，成為被特異性TCR識別的理想抗原靶點。可瑞生物利用自建的領先研發平臺，獲得了對E7抗原活性極優且脫靶風險極低的TCR序列，然后利用該TCR開發出了TCR-T細胞注射液，用于清除HPV16陽性的腫瘤細胞。在臨床前的研究中，該產品表現出了優異的活性和良好的安全性，并且已在前期的IIT研究中驗證了該產品的安全性和有效性。這些工作為我們的注冊臨床試驗打下堅實基礎，我司會按照CDE批準的方案開展CRTE7A2-01 TCR-T細胞注射液治療HPV16陽性HLA-A*02:01陽性晚期實體腫瘤（宮頸癌、頭頸部腫瘤、肛門癌和其他腫瘤類型）的安全性、耐受性和初步療效的I期臨床研究。