吉利德與默沙東合作開發長效HIV療法

　　強強聯手開發長效HIV組合療法，吉利德與默沙東達成合作

　　近日，吉利德科學（Gilead Sciences）和默沙東（MSD）公司聯合宣布，雙方已經達成協議，共同開發和推廣長效HIV組合療法。這一組合包括吉利德公司的衣殼抑制劑lenacapavir，和默沙東公司的創新核苷逆轉錄酶易位抑制劑（NRTTI）islatravir。這兩款創新療法均為潛在“first-in-class”藥物，并且都處于后期臨床開發階段。它們的組合有望為HIV患者提供完整的口服或注射型長效治療方案。

　　Islatravir是默沙東開發的創新NRTTI，臨床前研究表明它能夠通過多種機制抑制HIV逆轉錄酶的功能。Islatravir在人體中具有較長的半衰期，此前的1期臨床試驗數據顯示，作為皮下緩釋植入體，islatravir一次用藥可以將藥物濃度維持在具有抗病毒效力的水平之上12個月。

　　Lenacapavir是吉利德科學公司開發的創新衣殼抑制劑，它可以干擾HIV病毒衣殼蛋白的組裝和拆卸。Lenacapavir已經獲得美國FDA授予的突破性療法認定，它的優勢在于患者可能只需每隔6個月接受一次治療。這款在研療法在2/3期臨床試驗中已經展現出顯著降低病毒水平的活性。

　　根據協議，默沙東和吉利德科學將聯合開發islatravir和lenacapavir構成的口服或注射型長效HIV組合療法。預計在今年下半年將啟動臨床試驗，首先檢驗口服組合療法的效力和安全性。

　　禮來IL-23抗體達到3期臨床終點，顯著改善潰瘍性結腸炎患者癥狀

　　日前，禮來公司（Eli Lilly and Company）宣布，其抗IL-23p19抗體mirikizumab在治療中/重度潰瘍性結腸炎（UC）患者的3期臨床試驗LUCENT-1中達到主要終點和所有關鍵性次要終點。新聞稿指出，LUCENT-1是首個證明IL-23p19抗體能夠在中/重度UC患者中減輕排便緊迫感的3期臨床試驗。

　　Mirikizumab是一種人源化IgG4單克隆抗體，可與IL-23的p19亞基結合，阻斷IL-23介導的炎癥反應。Mirikizumab正在多項臨床試驗中用于治療免疫性疾病，包括銀屑病、潰瘍性結腸炎和克羅恩病。IL-23/IL-17可以說是治療多種慢性炎癥性疾病的“明星信號通路”。通過靶向這一信號通路的靶點，已經誕生了多款創新療法，其中包括諾華的IL-17A抗體Cosentyx（secukinumab），楊森公司的IL-12/IL-23抗體Stelara（ustekinumab），艾伯維公司的IL-23抗體Skyrizi（risankizumab）等等。

　　禮來的mirikizumab研發項目包括為期12周的隨機雙盲誘導治療研究LUCENT-1，維持治療研究LUCENT-2和開放標簽擴展治療研究LUCENT-3。在LUCENT-1臨床試驗中，與安慰劑相比，mirikizumab在12周時達到臨床緩解（clinical remission）的主要終點（p<0.0001）。臨床緩解意味著結腸的炎癥得到控制或解決，導致排便頻率或出血癥狀恢復正常或接近正常。

　　此外，mirikizumab還達到所有關鍵性次要終點，包括降低排便急迫感，臨床應答、內鏡緩解、以及內鏡組織學炎癥改善等。而且，mirikizumab最早在接受治療4周時就開始生效，并且在沒有對其它生物制品或JAK抑制劑產生應答的患者中也能減少癥狀。

　　靶向諾獎信號通路，創新腎細胞癌療法獲FDA優先審評資格

　　近日，默沙東（MSD）公司宣布，美國FDA已經接受該公司為HIF-2α抑制劑belzutifan遞交的新藥申請（NDA），用于治療Von Hippel-Lindau病相關腎細胞癌（RCC）。FDA同時授予這一申請優先審評資格，預計在今年9月15日之前做出回復。

　　Belzutifan（又名MK-6482）是一款強力特異性HIF-2α抑制劑。VHL基因是一種抑癌基因，如果它失活，會導致包括HIF-2α在內的缺氧誘導因子在患者體內積累，HIF-2α的積累與細胞增殖、血管增生和腫瘤生長相關，導致良性和惡性腫瘤的生長。在90%的透明細胞RCC腫瘤中會出現VHL基因失活的現象。關于VHL生物學和HIF-2α的研究在2019年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。在2019年，默沙東通過收購Peloton公司獲得belzutifan，它已經獲得FDA授予的突破性療法認定。

　　這一申請是基于2期臨床試驗的結果，在VHL疾病相關RCC患者中，belzutifan達到36.1%（n=22/61）的確認總緩解率。默沙東目前還在晚期RCC和其它腫瘤類型中檢驗belzutifan的療效。包括在3期臨床試驗中作為組合療法的一部分，一線治療晚期透明細胞RCC。

　　創新胃癌抗體偶聯藥物獲FDA孤兒藥資格，下半年有望啟動3期臨床試驗

　　安博生物（Ambrx）公司近日宣布，美國FDA已經授予該公司的靶向HER2的抗體偶聯藥物（ADC）ARX788孤兒藥資格，用于治療HER2陽性胃癌，包括胃食道結合部癌。孤兒藥資格將為ARX788的開發提供多種優惠政策。

　　ARX788是靶向HER2受體的均一且高度穩定的抗體藥物偶聯物（ADC）。ARX788是一種精準設計的ADC，由兩個細胞毒素特異性連接到以曲妥珠單抗為基本骨架的抗體上。通過一系列的對細胞毒素AS269的數量，位置和化學鍵的設計篩選，ARX788在臨床前實驗中的活性得以最大的優化。AS269是Ambrx專有的微管蛋白抑制劑，專門用于與定點插入抗體里的合成氨基酸形成高度穩定的共價鍵。Ambrx將ARX788的中國權利授予了其合作伙伴新碼生物。此前，ARX788已經獲得FDA授予的快速通道資格，用于治療HER2陽性乳腺癌。

　　22億美元助力靶向“不可成藥”靶點新策略，武田達成合作

　　近日，Anima Biotech宣布，該公司已經與武田（Takeda）達成一項戰略合作，共同發現和開發靶向mRNA翻譯的小分子藥物，用于治療具有特定遺傳學特征的神經疾病。傳統小分子藥物難于靶向“不可成藥”靶點的原因是這些蛋白靶點缺少能夠與小分子藥物結合的“口袋”。而Anima Biotech公司的策略是不直接靶向蛋白靶點本身，而是靶向編碼蛋白靶點的mRNA的翻譯過程。

　　該公司的專有技術平臺能夠實時觀察mRNA翻譯的水平，從而可以用來篩選特異性提高或者降低蛋白合成的小分子候選化合物。目前，該公司的研發管線中已經包含有靶向c-myc和KRAS這類著名的“不可成藥”靶點的候選化合物。

　　根據協議，臨床前研究合作最初將包括Anima公司針對亨廷頓病（Huntington’s Disease）的研發項目，開發抑制突變蛋白合成的小分子藥物，以及針對武田提供的另外兩個與神經疾病相關的靶點的候選化合物。Anima可能獲得約1.2億美元的前期和臨床前研究里程碑付款，以及11億美元的臨床和推廣里程碑付款。此外，武田有權擴展這一合作，額外添加3個靶點，并支付給Anima高達12億美元的后續付款。

　　降低死亡風險38%，Keytruda組合療法3期臨床達到雙重主要終點

　　默沙東（MSD）公司和衛材（Eisai）公司聯合宣布，由PD-1抑制劑Keytruda和酪氨酸激酶抑制劑Lenvima構成的組合療法，在治療晚期、轉移性或復發子宮內膜癌經治患者的3期臨床試驗中達到雙重主要終點，與化療相比，顯著改善患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

　　PD-1抑制劑Keytruda和酪氨酸激酶抑制劑Lenvima構成的組合療法是默沙東的重點開發項目之一，這一組合已經在治療多種癌癥類型的臨床試驗中表現出積極的效果，包括肝細胞癌、腎細胞癌，胃癌等等。這一組合在2019年基于客觀緩解率，獲得FDA加速批準用于治療子宮內膜癌。近日公布的3期臨床試驗結果進一步驗證了這一組合療法能夠為患者帶來生存獲益。

　　試驗結果顯示，在所有患者中（包含MSS和MSI-H），Keytruda/Lenvima組的中位PFS為7.2個月，顯著優于化療組的3.8個月（HR=0.56，p<0.0001）。此外，Keytruda/Lenvima組合將患者的死亡風險降低38%，接受Keytruda/Lenvima治療的患者中位總生存期為18.3個月，化療組這一數值為11.4個月。