吳一龍教授：免疫治療是非小細胞肺癌的重頭戲

　　 2016 ESMO學術年會上重磅成果不斷，其中有三項中國研究成功入選口頭報告。當地時間10月7日，中國臨床腫瘤學會理事長，廣東省肺癌研究所所長吳一龍教授以“Multi-centre randomized controlled study comparing adjuvant vs neo-adjuvant chemotherapy with docetaxel plus carboplatin in resectable stage IB to IIIA NSCLC: final results of CSLC0501”為題，報告了可切除非小細胞肺癌輔助治療CSLC0501研究。

　　研究概況

　　Ⅱ-Ⅲa期NSCLC完全切除后推薦應用輔助化療。有meta分析的間接比較提示，輔助化療和新輔助化療在改善此類患者生存方面并無差異。該研究是比較輔助化療和新輔助化療對可切除NSCLC患者無病生存（DFS）期的影響。

　　入組患者為ⅠB-ⅢA期NSCLC，自2006年3月至2011年5月，共有198例患者進入隨機分組，其中隨機分配進3周期輔助DC方案（多西他賽+卡鉑）有101例，分配進3周期新輔助DC方案→3-6周后手術有97例。主要終點是3年無病生存（Disease Free Survival, DFS），次要終點是3年和5年總生存（OS）以及安全性。

　　◆患者中位年齡58歲，男性占比80.3%，腺癌占比48.5%。

　　◆腫瘤分期方面，Ⅰb期32.5%，Ⅱa期12.2%，Ⅱb期28.4%，Ⅲa期26.9%。

　　◆新輔助化療完成率100%，輔助化療完成率87.4%。

　　◆治療未發現新的毒性反應，有41.2%的患者3-4級中性粒細胞減少。輔助治療組有1例化療相關死亡；新輔助化療組有1例圍手術期肺栓塞死亡。

　　◆新輔助化療組客觀緩解率（ORR）為34%，12.4%患者發展為PD。

　　◆輔助化療和新輔助化療3年DFS率分別為56.0% vs 43.0%（HR=0.76，p=0.172）；

　　3年OS率分別為68.0% vs 64.0%（HR=0.88, p=0.602）；5年DFS率分別為50.0% vs 33.0%（HR=0.69, p=0.051）；5年OS率分別為60.0% vs 43.0%（HR=0.66, p=0.049）。

　　在ⅠB-ⅢA期NSCLC患者中，以多西他賽聯合卡鉑為方案的新輔助化療和輔助化療是可行和安全的。最終結果顯示，兩種治療的3年DFS和OS并無差別，輔助化療的5年OS率優于新輔助化療。

　　吳一龍教授采訪

　　在本次ESMO大會期間，醫脈通采訪了吳一龍教授，吳教授就非小細胞肺癌研究亮點，小細胞肺癌進展，以及口頭報告CSLC0501等相關內容進行了分析和解答。

　　醫脈通：吳一龍教授您好，感謝您在忙碌的會議期間接受我們的采訪。本次ESMO大會在非小細胞肺癌治療領域有研究亮點？請您簡要介紹一下。

　　吳一龍教授：今年的ESMO大會非小細胞肺癌領域公布的結果是非常激動人心的，甚至可以說遠遠超過了ASCO大會。其中，最大的貢獻在晚期非小細胞肺癌的一線免疫治療，我們看到KEYNOTE-024研究中，PD-1抑制劑Pembrolizumab一線與化療的頭對頭對比完勝，前者的中位無進展生存時間達到10.3個月，而后者僅有6.0個月。而總生存方面HR達到0.60，也就是說使死亡風險降低了40%，近十年來，我們很少看到有這么好的一個結果，這是第一點。

　　第二點，免疫治療已經不再是單軍獨戰了，它和很多藥物的聯合方案開始出現，比如說免疫跟免疫聯合，今年ESMO也公布了一些結果，看起來有效率提高了。還有免疫跟化療聯合的KEYNOTE-021研究，客觀緩解率可以達到50%以上，超過單用免疫治療或單用化療，但這是個Ⅱ期的臨床試驗，未來需要3期臨床試驗加以證實。

　　另外還有免疫治療在新輔助治療方面的應用，會議第一天報道了十幾例的小樣本治療，讓我們看到了非常好的趨勢，所以說今年ESMO大會非小細胞肺癌領域的重大突破和亮點集中在免疫治療這個方面。

　　醫脈通：多年來小細胞肺癌的療效徘徊不前，但今年ASCO和ESMO都有新的研究出現，您如何看待這些成果？

　　吳一龍教授：大家都知道，這幾十年來小細胞肺癌的治療一直裹足不前，我們都很傷心。之前做了非常多的臨床試驗都是在所有病人中用化療，你方唱罷我登場，一個個像走馬燈，沒有得到什么特別好的結果。

　　今年小細胞肺癌領域有兩項非常重要的研究，就是按照精準醫學的路在走下去。第一個是ASCO大會上報道的抗體偶聯藥物Rova-T，表面上看毫無出奇之處，但有一個生物標志物DLL3可以預測療效，讓人看到了希望。第二個是ESMO大會上報道，在小細胞肺癌中通過基因測序發現的MYC基因，該基因可以與其他基因形成融合基因，對aurora激酶通路的抑制劑敏感。這些研究都在醞釀著一個突破，那就是先發現有作用的靶點，然后用藥物來克服，這兩者的結合不能說小細胞肺癌治療的春天已到來，但確確實實讓我們看到突破的希望。

　　醫脈通：您的一項非小細胞肺癌新輔助化療研究CSLC0501入選本次大會口頭報告，同時也注意到現在免疫治療也在進軍新輔助領域，您如何看待CSLC0501這項研究？輔助治療研究的開展有哪些困難？

　　吳一龍教授：剛才提到，免疫治療在非小細胞肺癌新輔助領域的應用只提示一個信號，是一個基礎，而我們的這項研究長達十年。為什么會做這個研究，主要是當時在很多數據面前，我們注意到非小細胞肺癌中，輔助化療對患者生存改善是5%，而新輔助化療也是5%，臨床如何選擇？

　　是選擇輔助化療？還是直接行新輔助化療？過去并沒有這樣的一個頭對頭的研究。在面對需要化療的患者時，我們想回答這樣的問題。從今天來看，對于我們原定的目標—3年無疾病復發生存率，兩種治療在具體數字上有差別，而統計學沒有意義。但是，這個差別達到我們原來估計的10%，且在統計學上也處于邊緣狀態，所以我們認為，雖然CSLC0501研究是陰性結果，但輔助化療對患者的長期生存更有利，這是第一個結論。

　　盡管這個結論中DFS沒有差別，但是起碼告訴我們，在面對可切除病灶的非小細胞肺癌患者時，如何回答輔助化療好還是新輔助化療好這個問題。如果是一個病人來到醫生面前，我們寧愿選擇輔助化療，而把新輔助化療放在特別的情況，比如無法馬上手術或希望通過新輔助降期獲得手術機會等。

　　輔助治療研究的開展是非常困難的，每個研究都要堅持十年以上，而十年的時間治療的變化太快。可能當時設立的一些問題，今天回過頭來看已經時過境遷，所以花這么長的時間做一個研究，必須十分謹慎，對研究者也是很大的挑戰。