吳小華教授：復發性卵巢癌PARP抑制劑治療的“中國方案”

　　 最近，復旦大學附屬腫瘤醫院吳小華教授團隊在2020年歐洲腫瘤內科學會大會上（在線），分享了一項關于復發性卵巢癌PARP抑制劑治療的“中國方案”。

　　該方案證實，接受PARP抑制劑藥物尼拉帕利維持治療的復發卵巢癌患者，疾病進展或死亡的風險降低68%，且患者中位無進展生存期達到18.3個月，遠超對照組5.4個月的數據，延長達3倍以上。這意味著更符合國人特征的卵巢癌規范化維持治療將“有章可依”。

　　據悉，作為首個本土卵巢癌PARP抑制劑3期臨床研究，這項成果成為今年唯一一項入選大會完整口頭報告的中國婦瘤研究，受到國際婦瘤學者的廣泛關注。

　　超九成在5年內復發

　　“卵巢癌是一種‘沉默的腫瘤’，其惡性程度位居女性生殖系統惡性腫瘤榜首，超過70%的患者在初次確診時已經是晚期。”吳小華表示，由于卵巢癌發病癥狀隱匿且進展非常迅速，確診患者的5年生存率不足40%。即便經過手術和一線化療等常用治療方法，90％以上的卵巢癌患者仍然會在5年內復發。

　　在臨床上，有一類卵巢癌被稱為“鉑敏感復發卵巢癌”，其主要特征是經歷了含鉑聯合化療后超過6個月復發，這類復發性卵巢癌占所有卵巢癌的比例大約50%～70%。

　　如何延遲“鉑敏感復發卵巢癌”再次復發？成為了醫學專家們攻克復發卵巢癌的重要“堡壘”。

　　吳小華介紹，惡性腫瘤本質上是一種基因病，其瘋狂生長伴隨著癌細胞的不斷復制分裂,復制過程中由于種種原因常常出現DNA當量斷裂。在人體細胞中，正常狀況下有一種叫做PARP的酶，堪稱基因“修理工”，當基因發生單鏈損傷時，這種酶便會及時修復，以確保基因的正常復制。

　　醫學家們發現，如果用抑制藥物阻斷該“修理工”的工作，細胞便會因為基因無法修復而死亡，這種情況在腫瘤細胞中表現的尤為明顯。這種抑制藥物也就是通常所說的“PARP抑制劑”，目前已經廣泛應用于許多惡性腫瘤的治療。

　　卵巢癌治療是PARP抑制劑的主要應用領域之一。然而遺憾的是，關于卵巢癌PARP抑制劑治療研究多集中于國外醫學中心，國人相關研究數據非常缺乏，特別是3期臨床研究數據方面仍然是空白。

　　治療有了“中國方案”

　　為填補研究空白，吳小華領銜的研究團隊聯合全國30余家腫瘤醫院研究者，于2017年開啟了中國首個PARP抑制劑用于卵巢癌維持治療的3期隨機雙盲、安慰劑對照的研究。

　　這項歷時3年的研究，納入了265位“鉑敏感復發卵巢癌”患者。研究者將這些患者以2:1的比例分為兩組，分別接受PARP抑制藥物尼拉帕利的治療或者安慰劑治療。通過對比兩組患者的無進展生存期等來判斷藥物的有效性。

　　結果顯示，接受PARP抑制藥物尼拉帕利維持治療的患者，疾病發生進展或死亡風險降低達68%。相比于安慰劑組，接受尼拉帕利治療顯著延長了患者的中位無進展生存期，達到了18.3個月，顯著高于安慰劑組的5.4個月，延長達3倍以上。此外，尼拉帕利組目前有43%的患者仍在接受治療，而對照組僅為13%。

　　顯著降低患者不良反應

　　在腫瘤治療中，抗腫瘤藥物的初次使用劑量需要盡可能在患者能夠耐受的條件下，實現對腫瘤細胞的殺滅。由此來確保患者不會產生嚴重的不良反應。但如何才能在起始用藥劑量中保持好這個“平衡”始終考驗著臨床專家。

　　在既往關于PARP抑制劑治療卵巢癌的研究中，通常采用固定起始劑量，且研究人群多為外國患者。且遺憾的是，患者因用藥劑量發生諸如中性粒細胞計數降低、貧血或血小板計數降低的不良事件居高不下。

　　能否優化研究中初始劑量的確認方式，在確保療效的同時降低用藥的不良反應，尋找到更適合國人的起始用藥劑量？在研究中，吳小華突破既往研究中的慣例，根據NOVA研究回顧性分析結果，創新性的采用了基于基線體重或者血小板計數的個體化起始劑量治療方案，成功探索出更個性化應用PARP抑制劑的方案。

　　研究證實，尼拉帕利治療組患者，發生3/4級血液學TEAEs （治療出現的不良反應） 的比例分別為：中性粒細胞計數降低20.3%；貧血14.7%；血小板計數降低11.3%，顯著低于NOVA研究的數據，且無1例死亡事件。

　　吳小華表示：“這項研究對進一步優化PARP抑制劑在卵巢癌患者中的應用有較好的幫助，有望改變既往的國際治療方式，在個體化精準醫療的指導下，降低患者的不良反應，應該被考慮作為全球卵巢癌維持治療的標準臨床實踐”。

　　實體化運轉“多學科”

　　作為我國收治卵巢癌患者最多的腫瘤中心，復旦腫瘤醫院年卵巢癌年手術量超過了1100例，占全上海的44.6%。

　　根據該院發布數據，2008年至2016年收治的卵巢癌患者5年生存率達到49.7%，達到了國際先進治療水平。

　　早在2005年，該院就成立了包括婦科腫瘤在內的十余支腫瘤單病種多學科綜合診療團隊，匯聚了包括外科、內科、放療、病理、影像、內鏡等多個學科的專家，定期針對疑難病理開展多學科討論，為患者“量體裁衣”提供精準治療方案。基于減瘤術手術模式從盆腔到上腹部的超根治手術改變，婦瘤科醫生手術專業化，以及術前評估系統的全面應用，晚期卵巢癌完全切凈（R0）率達到了57.8%。

　　2020年，婦科腫瘤多學科門診在復旦腫瘤醫院浦東院區正式開診，婦科腫瘤多學科模式正式開啟實體化運轉時代。該模式深度整合醫院各學科醫療資源，以患者病情為導向，有效促進腫瘤診治的規范化、科學化，從而提高腫瘤患者的生存率和生存質量。

　　據悉，疑難卵巢癌患者僅需預約掛號，通過評估后便可以直接在一間門診診室接受多個學科專家的問診。