吳浩教授Nature發布重要免疫成果

　　抗生素對某些細菌感染不起作用這一問題正日益引起人們的關注，敗血癥也是如此——作為免疫系統的最后一搏，無法對感染發動攻擊，其自身最終將是致命的。在發表于7月7日《自然》（Nature）雜志上的研究報告中，波士頓兒童醫院的研究人員描述了控制敗血癥及引發它的失控性細菌感染的潛在途徑。

　　波士頓兒童醫院的吳浩（Hao Wu）教授和Judy Lieberman博士是這項研究的共同領導者。吳浩教授的主要研究方向是通過X射線晶體學手段，同時結合其他生物物理學和生物化學方法，研究細胞應答外 部信號導致的增殖或死亡過程，參與細胞內信號通路的蛋白質之間的相互作用。其在免疫學、信號轉導和細胞凋亡等綜合領域做出了出色的成績，是在美優秀的女華 人結構生物學家。

　　2012年，吳浩教授在Cell雜志上發表文章指出，淀粉樣蛋白沉積物常被視為垃圾——阻塞細胞的有毒廢物，她的研究小組證實至少有一種類型的淀粉樣蛋白在生理信號中發揮了至關重要的作用。

　　在美國敗血癥每年奪去25萬人的生命，是全球新生兒和兒童最大的殺手。像抗生素耐藥感染一樣，它沒有很好的治療方法。通過細致的實驗，波士頓兒童醫院細胞與分子醫學項目的科學家們揭示出了對于敗血癥及阻止細菌攻擊至關重要的決定性細胞事件。

　　近期的研究表明，一有細菌入侵的跡象出現，稱作為炎癥小體（inflammasome）的蛋白質復合物就會被激活。這種激活會觸發一個叫做炎癥壞死（pyroptosis）的過程——感染細胞破裂，釋放出細菌以及一些化學信號發出免疫警報。但這需要一個平衡：過強的警報可觸發敗血癥，引起致命的血管和器官損傷。

　　Lieberman博士說：“免疫系統在試圖拼命控制感染，但如果細菌勝出，免疫反應可以殺死患者。由于尚未充分了解觸發它的元件，大多數嘗試去平息這種免疫反應的努力在臨床治療敗血癥時都不起作用。”

　　一旦活化，炎癥小體會激活caspases酶將一種叫做gasdermin D切成兩部分。這種裂解釋放出了gasdermin D的活性片段gasdermin-D-NT。但人們一直不清楚這是如何引起炎癥壞死的。

　　吳浩、Lieberman和同事們現在證實，gasdermin-D-NT擊出了一通組合拳。一方面，它在感染細胞的細菌細胞膜上打孔并殺死它們。 它也在宿主細胞膜上穿孔，引起炎癥性壞死——殺死細胞，釋放出了細菌和免疫警報信號。研究小組發現，附近的未感染細胞安然無恙。

　　其次，研究小組發現gasdermin-D-NT直接殺死了細胞外的細菌，包括大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和李斯特菌。在培養皿中，整件事在5分鐘內迅速地發生。

　　盡管現在還需要在感染和敗血癥動物模型中重復這些研究結果，但Lieberman相信可以利用對gasdermin-D-NT作用機制的認識來幫助治療高度危險的細菌感染。

　　Lieberman說：“由于廣泛存在的抗生素耐藥，我們必須考慮其他的策略。由于這一片段可以殺死細菌而不影響未感染宿主細胞，我們可以想象直接注射這一片段，來特異性地治療與抗生素耐藥菌有關的局部感染。”

　　對于敗血癥，Lieberman推測可以采用一些抑制或阻斷gasdermin-D-NT的方法，例如用一些抗生素或治療策略來靶向caspase酶。

　　來自一些實驗室試驗和小鼠研究的結果表明，采用小劑量的一類特殊的獲批抗癌藥物——拓撲異構酶1 （topoisomerase 1 ,top1)抑制劑，或許可以保護機體免于過度的抗感染免疫反應，這些感染有時可導致敗血癥。這項研究發表在2016年4月28日的Science雜志上。

　　來自愛丁堡大學MRC炎癥研究中心的科學家們揭示出了，免疫系統阻止我們腸道中的細菌滲入血液中引起敗血癥一類全身性炎癥的機制。并幫助解釋了盡管 在我們的腸道中自然存在大量的細菌，我們卻不會遭受更多感染的原因。研究發現有可能會改善對危及生命的感染的治療和預防。他們的論文發布在2016年3月 的Science雜志上。